當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味抗肝炎肝纖維化臨床研究

王志新，張志立，李哲誠，馬義民，宋勝利，周超杰，楊樹忠

(1.新蔡縣中醫(yī)院，河南 新蔡 463500；2.新蔡縣人民醫(yī)院，河南 新蔡 463500)

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當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味抗肝炎肝纖維化臨床研究

王志新1，張志立2，李哲誠2，馬義民1，宋勝利1，周超杰1，楊樹忠1

(1.新蔡縣中醫(yī)院，河南 新蔡 463500；2.新蔡縣人民醫(yī)院，河南 新蔡 463500)

目的：觀察當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療肝纖維化的臨床效果。方法：隨機(jī)將116例肝纖維化患者分為研究組和對(duì)照組各58例。對(duì)照組進(jìn)行西藥常規(guī)護(hù)肝治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療,兩組均治療3個(gè)月。放免法測(cè)定血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)肝纖維化血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo)，復(fù)查肝功能，觀察比較兩組患者的癥狀體征改善情況。結(jié)果：治療后兩組患者HA、LN、IV-C和PCⅢ均有不同程度的降低，且研究組降低程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；治療后兩組患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總膽紅素(TBIL)降低，A/G升高，與同組治療前比較，差異顯著(P<0.01)，且研究組肝功改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；研究組乏力、納差和腹脹癥狀改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味在抗纖維化、改善肝功和癥狀體征等方面療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)護(hù)肝治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

肝纖維化；當(dāng)歸補(bǔ)血湯；臨床研究

多種原因所致的急、慢性肝損害均可誘發(fā)肝纖維化，早期抗肝纖維化治療將有望阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展[1]。已有研究表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯具有良好的抗實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化作用[2]，但抗肝纖維化的臨床效果尚不清楚。本研究系統(tǒng)觀察了當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療肝纖維化的療效，以期為肝纖維化的治療提供指導(dǎo)，具體研究報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年8月—2013年9月收治的116例肝纖維化患者。符合文獻(xiàn)[3]肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)患者的癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、B超檢查或肝穿刺活檢結(jié)果，綜合分析作出診斷。排除肝硬化功能失代償、合并肝昏迷、腹腔積液者及肝功能Child分級(jí)C級(jí)者。隨機(jī)將其分為研究組和對(duì)照組各58例。研究組患者中男性35例，女性23例；年齡42～68歲，平均年齡(52.34±7.92)歲；病程1～30年，平均病程(11.74±6.94)年；肝功能Child分級(jí)A級(jí)41例，B級(jí)17例。對(duì)照組患者中男性37例，女性21例；年齡37～69歲，平均年齡(51.93±8.21)歲；病程1～29年，平均病程(11.26±7.30)年；肝功能A級(jí)39例，B級(jí)19例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)護(hù)肝治療，藥用維生素類、甘利欣、肌苷片等。研究組在西醫(yī)干預(yù)的基礎(chǔ)上同時(shí)給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療：黃芪60g、當(dāng)歸12g、丹參30g、白芍15g、黨參20g、郁金10g、莪術(shù)12g、柴胡12g。加水600mL，常規(guī)煎煮至250mL，煎煮2次，合并煎液，每日1劑，分2次早晚溫服，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察項(xiàng)目

①主要癥狀體征，記錄乏力、納差、腹脹、脅痛和目黃主要癥狀，超聲檢查脾臟大小；②肝纖維化血清指標(biāo)，采用放免法測(cè)定血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)；③肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ABL)、白蛋白與球蛋白比值(A/G)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)比較

治療后兩組患者HA、LN、PC Ⅲ和IV-C均有不同程度的降低，研究組較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見圖1。

2.2 兩組患者肝功能比較

治療后兩組患者ALT、AST和TBIL的降低，A/G升高，與同組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且研究組肝功改善程度優(yōu)于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

2.3 兩組患者主要癥狀、體征改善情況比較

經(jīng)治療后，研究組患者乏力、納差和腹脹癥狀改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，組間脅痛、脾大和目黃改善程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后ALT、AST、TBIL、ALB、A/G比較 (±s)

注：與本組治療前比較，#P<0.05，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05，▲P<0.01。

圖1 治療前后兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.01。

表2 兩組患者主要癥狀、體征改善情況比較 (n)

3 討論

肝纖維化是各種急、慢肝損害所導(dǎo)致的肝臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變的病理變化[4]，其實(shí)質(zhì)是肝組織細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度沉積。幾乎所有的肝病(如乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、自身免疫性肝損傷等)均具有這一病理變化，肝纖維化若不加干預(yù)，最終發(fā)展成肝硬化，嚴(yán)重威脅患者健康與生命。多數(shù)研究均顯示，早期對(duì)肝纖維化進(jìn)行治療，既能逆轉(zhuǎn)、阻止或延緩肝纖維化進(jìn)程，預(yù)防肝硬化的發(fā)生，又可保持肝功能的穩(wěn)定[5-6]。目前尚缺乏有效的抗肝纖維化西藥，但中藥抗肝纖維化的有效性已獲可靠驗(yàn)證[7-9]。

本病屬祖國醫(yī)學(xué)“脅痛”“積聚”“痞塊”等范疇，氣血虧虛、痰瘀互結(jié)是形成肝纖維化的重要病理機(jī)制。當(dāng)歸補(bǔ)血湯最初源自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，由黃芪和當(dāng)歸組成，方中黃芪補(bǔ)氣，以資氣血生化，當(dāng)歸養(yǎng)血和營，考慮到肝纖維化的多元復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，另加丹參活血化瘀，肝為剛臟，體陰而用陽，用藥宜柔忌剛，故用白芍養(yǎng)陰柔肝、郁金疏肝解郁，輔以莪術(shù)軟堅(jiān)散結(jié)。肝纖維化的形成是一個(gè)漫長的過程，“病久必虛”，且“正虛邪戀”，故重用黃芪并加黨參以助益氣扶正之功，佐以柴胡引藥歸經(jīng)，諸藥合用益氣活血生血，養(yǎng)陰柔肝散結(jié)。

現(xiàn)代藥理研究證明：當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)終止和逆轉(zhuǎn)血吸蟲病肝纖維化有一定的作用[10]。單藥黃芪有保護(hù)肝細(xì)胞、阻斷肝纖維化進(jìn)展和肝炎細(xì)胞浸潤的作用，其機(jī)制可能與介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路相關(guān)分子的調(diào)控[11-12]、降低TNF-α含量[13]、減緩腸源性內(nèi)毒素血癥[14]、增加肝組織的超氧化物歧化酶(SOD)活性[15-16]等有關(guān)。單藥當(dāng)歸對(duì)CCl4誘發(fā)的兔肝纖維化有延緩作用，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)參與其調(diào)控機(jī)制[17]。當(dāng)歸與芍藥配伍通過減少肝組織中丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)水平，進(jìn)而減少肝膠原蛋白含量，發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用[18]。

雖然肝組織病理活檢是確診肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷性肝活檢難于在臨床上廣泛開展，尋找敏感特異的非創(chuàng)傷性肝纖維化診斷方法是醫(yī)學(xué)上研究的熱點(diǎn)。研究表明，纖維化程度越重，肝組織內(nèi)的膠原沉積越明顯，而血清中的各種肝纖維化標(biāo)志物含量也相應(yīng)增高，檢測(cè)血清肝纖維化標(biāo)志物含量可在一定程度上反映肝纖維化的程度[19-20]，所以本研究以HA、LN、Ⅳ-C和PC Ⅲ這四項(xiàng)作為肝纖維化指標(biāo)。結(jié)果顯示治療后研究組患者4項(xiàng)指標(biāo)含量明顯降低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味能抑制肝組織內(nèi)的膠原增生，抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。治療后研究組ALT、AST和TBIL降低及A/G升高均優(yōu)于對(duì)照組，提示當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味能夠改善肝功能，有良好的抗肝損傷和改善肝功能作用。隨著肝功能的改善，常見的癥狀體征亦隨之緩解，研究組患者乏力、納差和腹脹等癥狀體征的改善程度優(yōu)于對(duì)照組也進(jìn)一步證明了當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味抗肝纖維化的臨床效果。

綜上所述，當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味能明顯改善肝纖維化患者的癥狀體征和肝功能，抑制肝膠原纖維合成，從而有效阻止肝纖維化發(fā)展至肝硬化，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 王志華.扶正化瘀法為主治療慢性重型肝炎后肝纖維化的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(7)：647-648.

[2] 陳園，淘艷艷，李風(fēng)華，等.當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)大鼠纖維化與肝臟脂質(zhì)過氧化的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28(1)：39-42.

[3] 謝青，桂紅蓮. 肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)今認(rèn)識(shí)[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2009，8(2)：133-136.

[4] 劉成海.肝纖維化的基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(1)：11-12.

[5] 胡義揚(yáng)，劉平，劉成，等.扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的適應(yīng)癥和療效判斷的非創(chuàng)傷性指征探討—50例慢性乙型肝炎患者治療前后肝活檢資料分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(1)：18-22.

[6] 宋素華，門楠楠，宋彬彬.柔肝湯治療肝纖維化85例療效觀察[J].湖南中醫(yī)雜志，2010，26(2)：23-25.

[7] 孟兆君，王會(huì)亮.清熱利濕益氣活血法治療慢性乙肝肝纖維化療效觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26(2)：441-442.

[8] 張桂芳.丹參注射液抗肝炎肝纖維化效果的量效研究[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，27(4)：19-22.

[9] 茹清靜，唐智敏，張振鄂，等.血府逐瘀湯治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(11)：983-985.

[10] 王平，梁逸曾.當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療家兔血吸蟲病肝纖維化的組織病理學(xué)分析[J].中國地方病學(xué)雜志，2010，29(3)：292-294.

[11] 馮學(xué)欣，馮騰，王莉，等.黃芪對(duì)肝纖維化大鼠NF-κB的調(diào)節(jié)作用[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，30(6)：528-529.

[12] 王中甫，王靜雅.中西醫(yī)結(jié)合治療慢性病毒性肝炎肝纖維化63例[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2010，20(2)：115-117.

[13] 李成浩，張紅英.黃芪提取物對(duì)四氯化碳致大鼠肝纖維化的保護(hù)作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(20)：217-220.

[14] 王登妮，徐軍全， 宋維芳，等.黃芪對(duì)肝纖維化的防治作用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010(9)：15-17.

[15] 陶艷艷，陳園，陳高峰，等.當(dāng)歸補(bǔ)血湯不同配比組方的抗肝纖維化作用[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，22(1)：40-44.

[16] 呂躍山，陳英利，鐘秀麗.黃芪赤芍抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(14)：1997-1998，2018.

[17] 周軍，龍清云，方瑜，等.當(dāng)歸對(duì)兔肝纖維化肝癌介入治療后肝纖維化的作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2010，27(7)：895-897.

[18] 李文武，梁瑞峰.當(dāng)歸芍藥散加味對(duì)肝纖維化大鼠的保護(hù)作用研究[J].中醫(yī)研究，2010，23(5)：30-32.

[19] 王運(yùn)杰，韓大正，葛相栓，等.肝纖維化無創(chuàng)診斷模型的建立與評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)療前沿，2013，8(15)：1-2.

[20] 楊成保，王念躍.肝纖維化血清標(biāo)志物對(duì)肝病的診斷價(jià)值[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37(11)：1349.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

2014-07-29

王志新(1961-)，男，河南省新蔡縣中醫(yī)院副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)內(nèi)科。

R256.43

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1673-2197(2014)23-0101-02