沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的臨床研究

劉霞

（榆林市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 榆林 719000）

沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的臨床研究

劉霞

（榆林市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 榆林 719000）

目的 探討沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的療效及安全性。方法選取2011年8月至2013年8月我院收治的2型糖尿病患者共320例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各160例。觀察組給予沙格列汀聯(lián)合胰島素治療；對(duì)照組給予胰島素治療，療程為12周。觀察兩組治療前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹血清C肽水平、餐后2 h血清C肽水平和血脂、肝功能及腎功能等。結(jié)果治療前，兩組的各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與治療前和對(duì)照組治療后比較，治療后觀察組的空腹血糖、餐后2 h血糖與糖化血紅蛋白明顯降低；空腹血清C肽水平、餐后2 h血清C肽水平明顯升高；甘油三酯、低密度脂蛋白水平明顯降低，高密度脂蛋白明顯升高；觀察組人均每日胰島素用量明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)；觀察組治療后體重指數(shù)明顯低于對(duì)照組，低血糖發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），未發(fā)生肝腎功能損害。結(jié)論沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病可以有效控制血糖，減少胰島素的用量，且不良反應(yīng)小，是一種安全可靠的治療方法。

2型糖尿病；沙格列汀；胰島素；臨床研究

隨著社會(huì)發(fā)展和人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，報(bào)道稱糖尿病的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到10%左右，其中以2型糖尿病為主，約占糖尿病總數(shù)的90%左右[1]。2型糖尿病的主要特征為胰島素抵抗伴胰島β細(xì)胞功能受損。臨床研究發(fā)現(xiàn)即使2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)控制飲食、使用胰島素、二甲雙胍及磺脲類藥物治療，其胰島β細(xì)胞功能仍會(huì)不斷惡化，最終血糖會(huì)逐漸失去控制[2]。因此，需要尋找新的治療方法來(lái)減輕胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞功能。本研究采用DDP-4抑制劑沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病，并與單純使用胰島素的患者進(jìn)行對(duì)比，旨在為2型糖尿病提供更加安全有效的治療選擇，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月至2013年8月我院收治的2型糖尿病患者共320例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各160例。所有入選患者均符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組前曾口服二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物或使用小劑量胰島素血糖控制不佳；排除合并糖尿病嚴(yán)重急、慢性并發(fā)癥者、嚴(yán)重心血管疾病者、嚴(yán)重肝腎功能不全者。其中觀察組男性82例，女性78例；年齡22～67歲，平均(44.35±12.86)歲；體重指數(shù)(BMI)23～36 kg/m2，平均(27.24±3.03)kg/m2；病程2～10年，平均(6.62±2.93)年；糖化血紅蛋白8.5%～12.5%，平均(9.95±2.83)%。對(duì)照組男性83例，女性77例；年齡24～69歲，平均(45.28±12.63)歲；病程2～11年，平均(6.72±2.95)年；BMI 22～34 kg/m2，平均(27.44±3.28)kg/m2；糖化血紅蛋白8.2%～12.8%，平均(10.02±2.73)%。兩組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白等一般資料方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者均已簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組僅給予胰島素治療，依據(jù)血糖值調(diào)整胰島素劑量直至血糖達(dá)標(biāo)，胰島素每日用量40～60 U，治療12周。觀察組給予沙格列汀聯(lián)合胰島素治療。沙格列汀片(商品名：安立澤，生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5 mg/片)5 mg/d，口服，根據(jù)血糖水平，調(diào)整胰島素劑量，治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素水平、空腹血清C肽水平、餐后2 h血清C肽水平、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]、肝功能、腎功能等。采集患者晨起空腹肘靜脈血送檢，其中血脂、血糖、肝腎功采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；糖化血紅蛋白采用糖化血紅蛋白儀檢測(cè)；血清C肽采用γ放射免疫計(jì)數(shù)器檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較 治療前兩組血糖指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白水平均較治療前明顯降低，但觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較(±s)

注：a表示與治療前比較，P＜0.05；b表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別觀察組(n=160)對(duì)照組(n=160)時(shí)間治療前治療后治療前治療后空腹血糖(mmol/L) 11.49±3.01 6.92±0.66ab11.33±3.28 7.93±1.03a餐后2 h血糖(mmol/L) 16.92±3.84 8.12±0.70ab16.77±3.92 9.54±1.33a糖化血紅蛋白(%) 9.94±1.36 6.88±0.39ab9.88±1.27 7.95±0.63a

2.2 兩組患者治療前后血清C肽水平比較 治療前兩組血清C肽水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；對(duì)照組治療前后血清C肽水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組治療后空腹血清C肽和餐后2 h C肽水平均較治療前和對(duì)照組治療后明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清C肽水平比較(±s，ng/ml)

表2 兩組患者治療前后血清C肽水平比較(±s，ng/ml)

注：a表示與治療前比較，P＜0.05；b表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別觀察組(n=160)對(duì)照組(n=160)時(shí)間治療前治療后治療前治療后空腹血清C肽2.08±1.28 2.40±1.32ab2.06±1.20 2.18±1.22餐后2 h C肽3.66±1.02 4.24±1.40ab3.68±1.09 3.73±1.24

2.3 兩組患者治療前后胰島素用量比較 治療前兩組的每日平均胰島素用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后觀察組患者每日平均胰島素用量明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后每日胰島素用量比較(±s)

表3 兩組治療前后每日胰島素用量比較(±s)

注：a表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別觀察組(n=160)對(duì)照組(n=160)時(shí)間治療前治療后治療前治療后胰島素(U) 22.08±2.25 32.24±5.03a23.06±2.29 48.84±8.73

2.4 兩組患者治療前后血脂水平比較 治療前兩組血脂指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；對(duì)照組治療前后血脂指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組治療后甘油三酯、低密度脂蛋白水平較治療前和對(duì)照組治療后明顯降低，高密度脂蛋白明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，總膽固醇治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較(±s，mmol/L)

表4 兩組治療前后血脂水平比較(±s，mmol/L)

注：a表示與治療前比較，P＜0.05；b表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別觀察組(n=160)對(duì)照組(n=160)時(shí)間治療前治療后治療前治療后TG 3.51±1.93 2.62±0.95ab3.49±1.90 3.42±1.85 LDL 3.44±1.01 2.73±0.42ab3.46±1.05 3.33±0.97 HDL 1.06±0.24 1.48±0.38ab1.02±0.22 1.08±0.26 TC 5.45±1.42 5.32±1.20 5.42±1.47 5.33±1.30

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組治療前平均BMI為(27.24±3.03)kg/m2，治療后為(27.40±3.13)kg/m2，略有增長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，對(duì)照組治療前平均BMI為(27.44±3.28)kg/m2，治療后為(29.94±4.22)kg/m2，明顯高于治療前及觀察組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組有6例(3.75%)患者，對(duì)照組有18例(11.25%)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)低血糖癥狀，血糖＜3.9 mmol/L，觀察組低血糖發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)給予口服高糖飲食后癥狀消失，經(jīng)調(diào)整胰島素劑量后未再出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。兩組治療前后肝腎功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

最近幾年，基于腸促胰素的治療藥物成為2型糖尿病新的治療手段[3]。腸促胰素是一種進(jìn)食后胃腸道細(xì)胞分泌的腸道激素，進(jìn)入血液后有調(diào)節(jié)胰島素分泌的作用，其包括由遠(yuǎn)端回腸和升結(jié)腸L細(xì)胞分泌的胰升糖素樣肽1(GLP-1)和由K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)等[4]。其中GLP-1的促胰島素分泌作用明顯強(qiáng)于GIP，其促泌作用具有明顯的胰島素依賴性，其降糖機(jī)制為，進(jìn)食后或者血糖升高時(shí)，血液中的GLP-1會(huì)與其受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)其合成分泌胰島素，抑制胰升糖素的分泌和胰島β細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其降低血糖的作用[5]。GLP-1還具有抑制食欲、延緩胃排空、增加飽腹感等作用，因此，GLP-1還能起到減輕體重的作用[6]。此外，GLP-1還能抑制肝臟的糖異生功能，促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，起到維持血糖平衡的作用[7]。但是內(nèi)源性GLP-1的半衰期很短，僅為1min左右，其可被二肽基肽酶4(DDP-4)快速的裂解而失活。因此，內(nèi)源性GLP-1無(wú)法達(dá)到治療濃度[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)的GLP-1水平較正常人明顯降低，導(dǎo)致上述的作用減弱，胰島功能進(jìn)行性減退，血糖水平逐漸升高[9]。

沙格列汀是一種DDP-4高效抑制劑。在進(jìn)食后或血糖升高時(shí)，沙格列汀選高擇性抑制DDP-4使GLP-1和GIP水平較平常增加2～3倍，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰升糖素分泌，從而起到治療2型糖尿病的作用[10]。胰島素能夠降低2型糖尿病患者的血糖水平，但是由于2型糖尿病存在胰島素抵抗，致使許多的患者在不斷增加胰島素使用劑量的前提下，血糖仍然控制不佳，并且臨床發(fā)現(xiàn)單純使用胰島素治療，發(fā)生低血糖和體重增加等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大[11]。

本研究采用沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病，并與單純使用大劑量胰島素治療的患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示：(1)觀察組患者治療后空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白水平較治療前明顯降低且明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明沙格列汀聯(lián)合胰島素的治療方案確能有效的控制血糖。(2)觀察組治療后血清C肽水平較治療前升高，并明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明沙格列汀能夠改善胰島β細(xì)胞的分泌功能。因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞分泌等量的胰島素和C肽，但C肽代謝清除率比胰島素小的多，幾乎不被肝臟攝取，在外周血中C肽比胰島素穩(wěn)定的多，并且其不受外源性胰島素影響，因此檢測(cè)血清C肽水平更能準(zhǔn)確的反映胰島β細(xì)胞的功能[12]。(3)觀察組平均每人每日胰島素用量明顯少于對(duì)照組，平均少13 U左右，間接說(shuō)明沙格列汀使胰島素抵抗減輕。(4)觀察組治療后甘油三酯、低密度脂蛋白水平較治療前明顯降低，高密度脂蛋白明顯升高，說(shuō)明沙格列汀能夠促進(jìn)血脂代謝。研究表明，血清TG水平是評(píng)價(jià)胰島素抵抗和胰島素敏感性的最佳指標(biāo)之一[13]，所以血清TG的降低也間接的說(shuō)明了沙格列汀可以減輕胰島素抵抗。(5)對(duì)照組體重指數(shù)增加，觀察組體重指數(shù)無(wú)明顯變化，兩組均有少量病例出血低血糖，經(jīng)攝入高糖食物后好轉(zhuǎn)，而且兩組均無(wú)肝腎功能損害出現(xiàn)，說(shuō)明沙格列汀不影響患者體重，低血糖發(fā)生率低，是安全可靠的。

綜上所述，采用沙格列汀聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病可以改善胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，促進(jìn)血脂代謝，從而有效控制血糖，減少胰島素的用量，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，不增加體重，是一種安全可靠的治療方法。

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Clinical study on treatment of type 2 diabetes by saxagliptin combined with insulin.

LIU Xia.Department of Endocrinology,Yulin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yulin 719000,Shaanxi,CHINA

Objective To study the effect and safety of type 2 diabetes treated by saxagliptin combined with insulin.Methods320 patients with type 2 diabetes were enrolled in this study,seen in our hospital from August 2011 to August 2013,and were divided into observation group and control group with 160 cases in each one,according to random number table method.During 12 weeks,observation group was given saxagliptin combined with insulin,while the control group was treated with insulin only.And then the fasting blood glucose,2 h post-meal blood glucose,glycosylated hemoglobin,fasting serum c-peptide levels,2h post-meal serum c-peptide levels,blood lipid,liver and kidney function were examined in two groups before and after treatment.ResultsThere was no difference in the observation indexes between the two groups before the treatment(P＞0.05).After treatment,the fasting glucose,2 h post-meal blood glucose,glycosylated hemoglobin,triglyceride,and low density lipoprotein levels in observation group were significantly lower than those in control group.And the fasting serum c-peptide levels,2 h post-meal serum c-peptide levels and high density lipoprotein in observation group were higher than those in control group.Mean daily insulin dosage,body mass index,and the incidence of low blood glucose in observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).No liver or kidney function damage was found.ConclusionType 2 diabetes treated by saxagliptin combined with insulin can effectively control blood glucose and reduce the dosage of insulin with less adverse reaction,which was recommended as a safe and reliable choice.

Type 2 diabetes;Saxagliptin;Insulin;Clinical study

R587.1

A

1003—6350（2014）10—1429—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0552

2013-11-30)

劉 霞。E-mail：byzhanshi@126.com