亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床分析

李方枚

江西省德興市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江西德興 334200

亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床分析

李方枚

江西省德興市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江西德興 334200

目的 探討亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床效果。 方法 將本院2008年1月～2013年9月收治的64例急性早幼粒細胞白血病患者隨機分為4組，每組各16例。聯(lián)合組給予亞砷酸和全反式維甲酸進行雙誘導治療，亞砷酸組給予亞砷酸治療，維甲酸組給予全反式維甲酸治療，化療組給予常規(guī)化療治療。 結(jié)果聯(lián)合組、亞砷酸組的所有患者（100%）完全緩解，無死亡病例，維甲酸組13例（81.2%）患者達到完全緩解，1例死亡，化療組僅6例（37.5%）完全緩解，2例死亡，前3組的完全緩解率均顯著高于化療組（P＜0.05）；聯(lián)合組患者用藥至完全緩解的時間明顯短于亞砷酸組、維甲酸組（P＜0.05）；聯(lián)合組患者凝血指標恢復正常所用的時間短于亞砷酸組、維甲酸組（P＜0.05）；肝功能損傷情況：聯(lián)合組最嚴重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕（P＜0.05），化療組的胃腸道反應、皮膚損傷情況較嚴重，受影響患者明顯多于其他3組（P＜0.05）。 結(jié)論 亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病短期效果顯著，完全緩解率高，并可縮短患者的完全緩解時間。

亞砷酸；全反式維甲酸；急性早幼粒細胞白血病；臨床分析

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是臨床較為常見的急性髓細胞白血病，其發(fā)病率較高，占急性髓細胞白血病發(fā)病總數(shù)的1/10左右，主要臨床癥狀表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱等。APL患者往往起病急，在發(fā)病早期出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血現(xiàn)象，很有可能引發(fā)出血性感染，使這類患者的早期死亡率較高，因此，應積極采取早期誘導治療[1]。20世紀80年代，臨床醫(yī)學開始應用全反式維甲酸治療APL，效果明顯但復發(fā)率高。亞砷酸屬于新合成的治療白血病的新藥物，可明顯加快緩解患者的病情，但依然有患者用藥后出現(xiàn)凝血異常而終止生命[2]。為了研究更加可行的治療APL的方法，本院對16例患者采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進行雙誘導治療，治療效果良好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2008年1月～2013年9月收治的APL患者64例作為研究對象，將其分為4組，每組各16例。聯(lián)合組：男9例，女7例，年齡9～43歲，平均（30.07± 4.85）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱7例，口舌潰瘍10例，皮膚黏膜出血9例，陰道流血3例。亞砷酸組：男11例，女5例，年齡13～47歲，平均（31.58±4.33）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱8例，口舌潰瘍6例，皮膚黏膜出血11例，陰道流血5例。維甲酸組：男8例，女8例，年齡11～45歲，平均（31.23±5.01）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱13例，口舌潰瘍8例，皮膚黏膜出血7例，陰道流血2例。化療組：男12例，女4例，年齡10～48歲，平均（31.23±4.52）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱2例，口舌潰瘍10例，皮膚黏膜出血10例，陰道流血1例。所有患者入院時進行內(nèi)科檢查，均無嚴重的肝腎功能異常。各組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療過程中根據(jù)病情均給予成分輸液、補充血小板、小劑量肝素靜脈滴注抗凝和新鮮血漿等治療。聯(lián)合組給予亞砷酸和全反式維甲酸進行雙誘導治療，亞砷酸組給予亞砷酸（山東良福制藥有限公司，批號20060616）治療，維甲酸組給予全反式維甲酸（昆明長春花科技公司，批號120101）治療，化療組給予常規(guī)化療治療。維甲酸用藥方法為靜脈滴注，10 mg/d，全反式維甲酸采取口服用藥，40～90 mg/d。治療期間，需依據(jù)患者肝功能變化、外周血白細胞計數(shù)和維甲酸綜合征等情況，適當調(diào)節(jié)維甲酸和全反式維甲酸的用藥劑量，直到患者完全緩解[3-5]。化療組實行DA、HA、HOAP、COAP等方案聯(lián)合化療。

1.3 觀察指標

所有患者治療期間均通過血尿常規(guī)、白細胞總數(shù)、凝血功能、早幼粒細胞總數(shù)、肝腎功能以及心電圖、骨髓形態(tài)學等嚴格檢查判斷并記錄患者的早幼粒細胞白血病緩解情況、平均緩解時間和早期死亡情況（患者治療1周內(nèi)死亡者列為早期死亡）以及患者有無凝血指標異常情況發(fā)生，同時注意觀察用藥或化療后是否存在APL分化綜合征、胃腸道反應、肝功能損傷、皮膚損傷等不良反應[6-8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料組間比較采用F檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療效果的比較

聯(lián)合組、亞砷酸組所有患者100%完全緩解，無早期死亡病例；維甲酸組13例患者完全緩解，占81.2%；化療組6例完全緩解，占37.5%。前3組完全緩解率均顯著高于化療組（P＜0.05）；各組的早期死亡病例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組的平均緩解時間（用藥至完全緩解的平均時間）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中聯(lián)合組最短，亞砷酸組次之，維甲酸組最長；化療組的平均緩解時間與其他3組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），維甲酸組的2例未緩解患者有1例轉(zhuǎn)為聯(lián)合化療，1例放棄治療；1例早期死亡患者是在服用全反式維甲酸1周后，出現(xiàn)顱內(nèi)出血不治身亡。化療組的8例未緩解患者有5例轉(zhuǎn)為藥物治療，3例放棄治療；2例早期死亡患者有1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血不治身亡，1例出現(xiàn)感染性休克死亡。

表1 各組患者治療結(jié)果的比較（n）

2.2 各組凝血指標異常情況的比較

聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組、化療組的凝血指標異常情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療組患者恢復正常凝血指標的時間（恢復時間）與其他3組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組3組中，聯(lián)合組的恢復時間最短，亞砷酸組次之，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 各組凝血指標異常情況的比較

2.3 各組患者不良反應情況的比較

化療組胃腸道反應、皮膚損傷情況較嚴重，受影響患者明顯多于其他3組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組和維甲酸組出現(xiàn)APL分化綜合征、胃腸道反應和皮膚損傷的情況都較輕，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；肝功能損傷情況，聯(lián)合組最嚴重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；化療組APL分化綜合征的發(fā)生率較其他3組高（P＜0.05）（表3）。

表3 各組患者不良反應情況的比較[n（%）]

3 討論

APL屬于臨床病癥中造血組織的惡性疾病，是急性髓系白血病的一種特殊類型，可以通過母嬰遺傳影響嬰幼兒造血細胞的活性，大部分APL患者都有出血癥狀，而且出現(xiàn)該癥狀的患者發(fā)生細胞遺傳特征的可能性也會明顯提高[9]。

APL是年輕人常見重癥中發(fā)病率最高的病癥，在本研究中，64例患者年齡為9～48歲，平均年齡為30歲左右，造成年輕人高發(fā)APL的具體原因臨床至今仍無明確定論，但第一次發(fā)病時多出現(xiàn)全血細胞降低、彌散性血管內(nèi)凝血等，這時通常采取補充血小板或者血漿以及實施藥物誘導治療，可有效緩解出血癥狀，也可較大程度糾正彌散性血管內(nèi)凝血情況。實行射線化療也可調(diào)節(jié)白細胞和早幼粒細胞在血液細胞中的占有比例，進而達到控制病情的目的，但射線化療會對患者身體造成較大傷害，由于患者身體承受力等原因制約，治療效果也不理想[10，11]。目前，臨床醫(yī)學中，治療APL多首選藥物誘導治療，常見藥物有亞砷酸和全反式維甲酸，亞砷酸主要對早幼粒細胞有抑制作用，全反酸式維甲酸主要對白細胞有抑制作用，兩種藥物對APL的治療都有顯著效果[12-15]。本研究結(jié)果驗證了一觀點，采用單藥物誘導治療亞砷酸組的完全緩解率高于維甲酸組，且亞砷酸組無早期死亡病例，提高了患者的預后療效和遠期生存率。聯(lián)合組的治療效果最為滿意，16例患者都采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進行雙誘導治療，達到所有患者完全緩解的滿意效果，患者用藥至達到完全緩解的平均時間短于亞砷酸組和維甲酸組，其中維甲酸組平均緩解時間最長；患者發(fā)生凝血指標異常后持續(xù)用藥，聯(lián)合組患者凝血指標恢復正常的時間也早于亞砷酸組和維甲酸組，維甲酸組糾正凝血異常用時明顯長于前兩組，說明亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL的臨床療效是最好的，且見效快。分析其具體原因有以下幾個方面：①雙誘導治療對抑制白細胞、早幼粒細胞分化及增殖具有協(xié)同促進作用，并縮短藥物作用時間；②靜脈注射藥物比口服用藥發(fā)揮作用快；③雙誘導治療可極大抑制APL細胞合成促凝物質(zhì)，從而使患者盡快恢復凝血異常，改善患者預后的療效，減少早期死亡病例；④APL治療過程中合理進行丹參、輸注血小板血漿等治療，也可加快糾正凝血異常，避免患者死于顱內(nèi)出血。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL完全緩解率高，可有效控制凝血異常，增加患者遠期生存率，但對肝功能損害較嚴重，臨床醫(yī)師應謹慎用藥，選擇單藥物誘導治療或雙誘導治療應依據(jù)患者的具體情況而定。

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Clinical analysis of arsenious acid and all-trans retinoic acid treating acute promyeleocytic leukemia

LI Fang-mei
Department of Internal Medicine of Hematology,People′s Hospital of Dexing City in Jiangxi Province,Dexing 334200,China

ObjectiveTo observe the clinical effect of arsenious acid combined with all-trans retinoic acid treating acute promyeleocytic leukemia.Methods64 cases with acute promyeleocytic leukemia treated in our hospital from January 2008 to September 2013 were selected and randomly divided into the four groups and there were 16 cases in each group.The combination group was treated with arsenious acid combined with all-trans retinoic acid of double induction therapy,the arsenious acid group was treated with arsenious acid,and the retinoic acid group was treated with all-trans retinoic acid,and the chemotherapy group was given the conventional chemotherapy treatment.ResultsAll patients (100%)of the combination group and arsenious acid group were in complete remission,and there was no dead case,there were 13 cases(81.2%)with complete remission in the retinoic acid group,and there was 1 dead case.There were only 6 cases(37.5%)with complete remission in the chemotherapy groupand there were 2 dead cases.The complete remission rate of the former 3 groups was evidently higher than that of the chemotherapy group(P＜0.05);the time of medication to complete remission the combination group was evidently shorter than that in the arsenious acid group and the retinoic acid group (P＜0.05);the time of coagulation indicators returned to normal for the combination group was shorter than that of the arsenious acid group and retinoic acid group(P＜0.05);the damage of liver function:the combination group was the most severe,the second was the arsenious acid group and retinoic acid group and the chemotherapy group was the most light(P＜0.05);gastro-intestinal tract response and skin injury of the chemotherapy group was more servere,and the affected patients in the chemotherapy group were significantly more than the other 3 groups(P<0.05).ConclusionArsenious acid and all-trans retinoic acid treating acute promyeleocytic leukemia not only had evident effect and high complete remission rate,but also can reduce the complete remission time of patients.

Arsenious acid;All-trans retinoic acid;Acute promyelocytic leukemia;Clinical analysis

R733.71

A

1674-4721（2014）02（a）-0084-03

2013-12-09本文編輯：許俊琴）