亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床分析

李方枚

江西省德興市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江西德興 334200

亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床分析

李方枚

江西省德興市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江西德興 334200

目的 探討亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床效果。 方法 將本院2008年1月～2013年9月收治的64例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者隨機(jī)分為4組，每組各16例。聯(lián)合組給予亞砷酸和全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，亞砷酸組給予亞砷酸治療，維甲酸組給予全反式維甲酸治療，化療組給予常規(guī)化療治療。 結(jié)果聯(lián)合組、亞砷酸組的所有患者（100%）完全緩解，無死亡病例，維甲酸組13例（81.2%）患者達(dá)到完全緩解，1例死亡，化療組僅6例（37.5%）完全緩解，2例死亡，前3組的完全緩解率均顯著高于化療組（P＜0.05）；聯(lián)合組患者用藥至完全緩解的時(shí)間明顯短于亞砷酸組、維甲酸組（P＜0.05）；聯(lián)合組患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常所用的時(shí)間短于亞砷酸組、維甲酸組（P＜0.05）；肝功能損傷情況：聯(lián)合組最嚴(yán)重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕（P＜0.05），化療組的胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷情況較嚴(yán)重，受影響患者明顯多于其他3組（P＜0.05）。 結(jié)論 亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病短期效果顯著，完全緩解率高，并可縮短患者的完全緩解時(shí)間。

亞砷酸；全反式維甲酸；急性早幼粒細(xì)胞白血病；臨床分析

急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是臨床較為常見的急性髓細(xì)胞白血病，其發(fā)病率較高，占急性髓細(xì)胞白血病發(fā)病總數(shù)的1/10左右，主要臨床癥狀表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱等。APL患者往往起病急，在發(fā)病早期出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血現(xiàn)象，很有可能引發(fā)出血性感染，使這類患者的早期死亡率較高，因此，應(yīng)積極采取早期誘導(dǎo)治療[1]。20世紀(jì)80年代，臨床醫(yī)學(xué)開始應(yīng)用全反式維甲酸治療APL，效果明顯但復(fù)發(fā)率高。亞砷酸屬于新合成的治療白血病的新藥物，可明顯加快緩解患者的病情，但依然有患者用藥后出現(xiàn)凝血異常而終止生命[2]。為了研究更加可行的治療APL的方法，本院對(duì)16例患者采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，治療效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2008年1月～2013年9月收治的APL患者64例作為研究對(duì)象，將其分為4組，每組各16例。聯(lián)合組：男9例，女7例，年齡9～43歲，平均（30.07± 4.85）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱7例，口舌潰瘍10例，皮膚黏膜出血9例，陰道流血3例。亞砷酸組：男11例，女5例，年齡13～47歲，平均（31.58±4.33）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱8例，口舌潰瘍6例，皮膚黏膜出血11例，陰道流血5例。維甲酸組：男8例，女8例，年齡11～45歲，平均（31.23±5.01）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱13例，口舌潰瘍8例，皮膚黏膜出血7例，陰道流血2例。化療組：男12例，女4例，年齡10～48歲，平均（31.23±4.52）歲；臨床表現(xiàn)：發(fā)熱2例，口舌潰瘍10例，皮膚黏膜出血10例，陰道流血1例。所有患者入院時(shí)進(jìn)行內(nèi)科檢查，均無嚴(yán)重的肝腎功能異常。各組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療過程中根據(jù)病情均給予成分輸液、補(bǔ)充血小板、小劑量肝素靜脈滴注抗凝和新鮮血漿等治療。聯(lián)合組給予亞砷酸和全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，亞砷酸組給予亞砷酸（山東良福制藥有限公司，批號(hào)20060616）治療，維甲酸組給予全反式維甲酸（昆明長(zhǎng)春花科技公司，批號(hào)120101）治療，化療組給予常規(guī)化療治療。維甲酸用藥方法為靜脈滴注，10 mg/d，全反式維甲酸采取口服用藥，40～90 mg/d。治療期間，需依據(jù)患者肝功能變化、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和維甲酸綜合征等情況，適當(dāng)調(diào)節(jié)維甲酸和全反式維甲酸的用藥劑量，直到患者完全緩解[3-5]。化療組實(shí)行DA、HA、HOAP、COAP等方案聯(lián)合化療。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者治療期間均通過血尿常規(guī)、白細(xì)胞總數(shù)、凝血功能、早幼粒細(xì)胞總數(shù)、肝腎功能以及心電圖、骨髓形態(tài)學(xué)等嚴(yán)格檢查判斷并記錄患者的早幼粒細(xì)胞白血病緩解情況、平均緩解時(shí)間和早期死亡情況（患者治療1周內(nèi)死亡者列為早期死亡）以及患者有無凝血指標(biāo)異常情況發(fā)生，同時(shí)注意觀察用藥或化療后是否存在APL分化綜合征、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、皮膚損傷等不良反應(yīng)[6-8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療效果的比較

聯(lián)合組、亞砷酸組所有患者100%完全緩解，無早期死亡病例；維甲酸組13例患者完全緩解，占81.2%；化療組6例完全緩解，占37.5%。前3組完全緩解率均顯著高于化療組（P＜0.05）；各組的早期死亡病例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組的平均緩解時(shí)間（用藥至完全緩解的平均時(shí)間）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中聯(lián)合組最短，亞砷酸組次之，維甲酸組最長(zhǎng)；化療組的平均緩解時(shí)間與其他3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），維甲酸組的2例未緩解患者有1例轉(zhuǎn)為聯(lián)合化療，1例放棄治療；1例早期死亡患者是在服用全反式維甲酸1周后，出現(xiàn)顱內(nèi)出血不治身亡。化療組的8例未緩解患者有5例轉(zhuǎn)為藥物治療，3例放棄治療；2例早期死亡患者有1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血不治身亡，1例出現(xiàn)感染性休克死亡。

表1 各組患者治療結(jié)果的比較（n）

2.2 各組凝血指標(biāo)異常情況的比較

聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組、化療組的凝血指標(biāo)異常情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療組患者恢復(fù)正常凝血指標(biāo)的時(shí)間（恢復(fù)時(shí)間）與其他3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組、維甲酸組3組中，聯(lián)合組的恢復(fù)時(shí)間最短，亞砷酸組次之，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 各組凝血指標(biāo)異常情況的比較

2.3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較

化療組胃腸道反應(yīng)、皮膚損傷情況較嚴(yán)重，受影響患者明顯多于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組、亞砷酸組和維甲酸組出現(xiàn)APL分化綜合征、胃腸道反應(yīng)和皮膚損傷的情況都較輕，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肝功能損傷情況，聯(lián)合組最嚴(yán)重，亞砷酸組次之，維甲酸組較輕，化療組最輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療組APL分化綜合征的發(fā)生率較其他3組高（P＜0.05）（表3）。

表3 各組患者不良反應(yīng)情況的比較[n（%）]

3 討論

APL屬于臨床病癥中造血組織的惡性疾病，是急性髓系白血病的一種特殊類型，可以通過母嬰遺傳影響嬰幼兒造血細(xì)胞的活性，大部分APL患者都有出血癥狀，而且出現(xiàn)該癥狀的患者發(fā)生細(xì)胞遺傳特征的可能性也會(huì)明顯提高[9]。

APL是年輕人常見重癥中發(fā)病率最高的病癥，在本研究中，64例患者年齡為9～48歲，平均年齡為30歲左右，造成年輕人高發(fā)APL的具體原因臨床至今仍無明確定論，但第一次發(fā)病時(shí)多出現(xiàn)全血細(xì)胞降低、彌散性血管內(nèi)凝血等，這時(shí)通常采取補(bǔ)充血小板或者血漿以及實(shí)施藥物誘導(dǎo)治療，可有效緩解出血癥狀，也可較大程度糾正彌散性血管內(nèi)凝血情況。實(shí)行射線化療也可調(diào)節(jié)白細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞在血液細(xì)胞中的占有比例，進(jìn)而達(dá)到控制病情的目的，但射線化療會(huì)對(duì)患者身體造成較大傷害，由于患者身體承受力等原因制約，治療效果也不理想[10，11]。目前，臨床醫(yī)學(xué)中，治療APL多首選藥物誘導(dǎo)治療，常見藥物有亞砷酸和全反式維甲酸，亞砷酸主要對(duì)早幼粒細(xì)胞有抑制作用，全反酸式維甲酸主要對(duì)白細(xì)胞有抑制作用，兩種藥物對(duì)APL的治療都有顯著效果[12-15]。本研究結(jié)果驗(yàn)證了一觀點(diǎn)，采用單藥物誘導(dǎo)治療亞砷酸組的完全緩解率高于維甲酸組，且亞砷酸組無早期死亡病例，提高了患者的預(yù)后療效和遠(yuǎn)期生存率。聯(lián)合組的治療效果最為滿意，16例患者都采用亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，達(dá)到所有患者完全緩解的滿意效果，患者用藥至達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間短于亞砷酸組和維甲酸組，其中維甲酸組平均緩解時(shí)間最長(zhǎng)；患者發(fā)生凝血指標(biāo)異常后持續(xù)用藥，聯(lián)合組患者凝血指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間也早于亞砷酸組和維甲酸組，維甲酸組糾正凝血異常用時(shí)明顯長(zhǎng)于前兩組，說明亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL的臨床療效是最好的，且見效快。分析其具體原因有以下幾個(gè)方面：①雙誘導(dǎo)治療對(duì)抑制白細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞分化及增殖具有協(xié)同促進(jìn)作用，并縮短藥物作用時(shí)間；②靜脈注射藥物比口服用藥發(fā)揮作用快；③雙誘導(dǎo)治療可極大抑制APL細(xì)胞合成促凝物質(zhì)，從而使患者盡快恢復(fù)凝血異常，改善患者預(yù)后的療效，減少早期死亡病例；④APL治療過程中合理進(jìn)行丹參、輸注血小板血漿等治療，也可加快糾正凝血異常，避免患者死于顱內(nèi)出血。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合全反式維甲酸治療APL完全緩解率高，可有效控制凝血異常，增加患者遠(yuǎn)期生存率，但對(duì)肝功能損害較嚴(yán)重，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，選擇單藥物誘導(dǎo)治療或雙誘導(dǎo)治療應(yīng)依據(jù)患者的具體情況而定。

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Clinical analysis of arsenious acid and all-trans retinoic acid treating acute promyeleocytic leukemia

LI Fang-mei
Department of Internal Medicine of Hematology,People′s Hospital of Dexing City in Jiangxi Province,Dexing 334200,China

ObjectiveTo observe the clinical effect of arsenious acid combined with all-trans retinoic acid treating acute promyeleocytic leukemia.Methods64 cases with acute promyeleocytic leukemia treated in our hospital from January 2008 to September 2013 were selected and randomly divided into the four groups and there were 16 cases in each group.The combination group was treated with arsenious acid combined with all-trans retinoic acid of double induction therapy,the arsenious acid group was treated with arsenious acid,and the retinoic acid group was treated with all-trans retinoic acid,and the chemotherapy group was given the conventional chemotherapy treatment.ResultsAll patients (100%)of the combination group and arsenious acid group were in complete remission,and there was no dead case,there were 13 cases(81.2%)with complete remission in the retinoic acid group,and there was 1 dead case.There were only 6 cases(37.5%)with complete remission in the chemotherapy groupand there were 2 dead cases.The complete remission rate of the former 3 groups was evidently higher than that of the chemotherapy group(P＜0.05);the time of medication to complete remission the combination group was evidently shorter than that in the arsenious acid group and the retinoic acid group (P＜0.05);the time of coagulation indicators returned to normal for the combination group was shorter than that of the arsenious acid group and retinoic acid group(P＜0.05);the damage of liver function:the combination group was the most severe,the second was the arsenious acid group and retinoic acid group and the chemotherapy group was the most light(P＜0.05);gastro-intestinal tract response and skin injury of the chemotherapy group was more servere,and the affected patients in the chemotherapy group were significantly more than the other 3 groups(P<0.05).ConclusionArsenious acid and all-trans retinoic acid treating acute promyeleocytic leukemia not only had evident effect and high complete remission rate,but also can reduce the complete remission time of patients.

Arsenious acid;All-trans retinoic acid;Acute promyelocytic leukemia;Clinical analysis

R733.71

A

1674-4721（2014）02（a）-0084-03

2013-12-09本文編輯：許俊琴）