《科學》雜志盤點
——2013年度十大科學突破

何積惠/編譯

《科學》雜志盤點
——2013年度十大科學突破

何積惠/編譯

●2013年在攻克癌癥的征途上帶來了免疫療法臨床試驗的樂觀數據，然而，科學家仍無法判斷其前景如何。在其他領域也面臨著同樣的情況：目前如火如荼進行的CIRSPR基因編輯技術是否會被更加靈活的工具取代？宇宙射線粒子確實受到超新星遺跡的加速，然而，粒子與磁場究竟是如何相互作用的？一項項喜人的科學突破總是帶來更多的不確定性。伴隨著欣喜、疑問和期待，《科學》雜志對2013年度領跑科學的十大重要突破進行了盤點。

癌癥免疫療法：值得認可和慶賀

癌癥免疫療法經過數十年的醞釀，它已開始向癌癥患者展現出大有希望的前景，所以我們將其列為2013年度重大突破之首。這個在本質上處于臨床試驗階段的話題入選一事，多少有點背離《科學》雜志的初衷。但我們相信，2013年是癌癥治療史上的重大轉折點，而且今天取得的成就值得認可和慶賀，即使仍存在諸多不確定因素。

癌癥免疫療法力圖用人體自身免疫系統來對抗癌癥。這類基于免疫的療法至少在原則上具有兩大超越其他癌癥藥物的優勢：這些療法可應用于多范疇的腫瘤類型，而且病人不至于對它們形成抵抗力。

研究導致的對若干抗體療法的開發，其中之一現已上市。同時，另一條戰線的研究人員正在對T細胞進行以腫瘤細胞為標靶的基因改造。盡管有數十個臨床試驗仍在進行中，但結果是令人鼓舞的：有些轉移性疾病已到末期、其他侵入性治療均不見效的病人，其存活時間大大超過醫生預期。7月份發表的一篇論文聲稱，52名晚期黑斑病患者在接受兩種組合療法后有21人的腫瘤呈萎縮狀。

在2013年秋季會議上提交的更近期的研究成果表明：盡管存在不確定因素和有些治療帶來的副作用，但免疫療法的前景將會愈益看好。在平均壽命遠遠超過65歲的人日益增多的今天，癌癥發病率在未來幾年預計會急遽上升。因此，受惠于免疫療法的病人數量可能是相當巨大的。

——瑪西婭·麥克納特（美國《科學》雜志主編）

癌癥免疫療法可望延長病人生命

過去的一年，癌癥免疫療法領域不斷傳來病人生命被延長的喜訊：一名因黑色素瘤而導致肺部腫瘤如葡萄柚大小的女子不僅健在，而且此后13年健康狀況良好；一名因患白血病而處于彌留之際的6歲兒童如今已讀三年級，病情正在緩解中；一名腎癌轉移的男子即使在停止治療后，疾病仍逐漸消退。

免疫療法代表著一種與以往截然不同的治療范式，其目標直指免疫系統而并非腫瘤本身。最早涉足這一領域的，是如今任職于得克薩斯大學安德森癌癥中心的癌癥免疫學家詹姆斯·阿利森。上世紀80年代末，阿利森發現，細胞毒淋巴細胞抗原4（CTLA-4）可遏制T細胞對免疫系統發起進攻，只要設法截住這一“攔路虎”，免疫系統就能不受羈絆地摧毀癌癥，并通過小鼠試驗證實了這個設想。

90年代初，日本生物學家發現了一種由瀕臨死亡的T細胞表達的分子——“程序性死亡因子”1（PD-1）——是遏制T細胞的另一個 “閘門”。2006年，以39名罹患5種不同癌癥的病人為對象的最初試驗開始。兩年后，醫生們不無驚訝地發現：在全部罹患不治之癥的志愿者中，有5人的腫瘤開始萎縮，少數患者存活時間超出了可能想象的預期。

2010年，美國癌癥研究所斯蒂文·羅森伯格提出了嵌合抗原受體療法 （CAR療法）——對病人的T細胞進行基因改造，促使它們將腫瘤細胞作為標靶。紐約癌癥中心的另一個團隊不久前在新奧爾良會議上披露：T細胞療法已使75名罹患白血病的成人和兒童中有45人病情完全緩解，雖然也有事后復發的案例。

眼下，免疫療法并非對每位患者都有效，研究人員對何以如此的緣由也一無所知。他們正在競相探索可望提供答案的生物標記，尋覓完善和強化療法的良策。無論如何，癌癥治療的新篇章已被揭開。

癌癥免疫療法

以基因為標靶的微型外科手術刀

上世紀20年代，顯微鏡被引入醫學界而發生一場外科手術革命，使主刀大夫能輕松完成對人體各器官的精準定位。如今，由于一種代號為Cas9的蛋白，對基因組實施手術的生物學家也開始掌握與此相似的本領——Cas9一旦和靶向特異DNA序列的RNA結合，等同于為研究人員提供了一把可按慣例禁用、激活或改變基因的分子外科手術刀。

這種被稱為 “成簇規則間隔短回文重復序列”（CRISPR）的技術在2012年掀起了一股狂潮，十個月內面世的出版物達50多份；一個介紹CRISPR“怎樣做”的網站，每天吸引約900名訪問者。自年初以來，有超過 12個團隊對小鼠、大鼠、細菌、酵母、斑馬魚、線蟲、果蠅、植物和人體細胞的特定基因作了操控，為理解這些基因功效和利用它們改善健康鋪平了道路。有一個團隊甚至報告稱，用這種方法使隱藏在T細胞內的艾滋病病毒（HIV）陷于癱瘓。

2012年，研究人員首次用CRISPR在試管內進行了基因組編輯。目前這種技術正在完善中，隨著其標靶精度的提高，從基礎研究邁向實用醫療只是一個時間問題。

透明如玻璃的大腦成像

觀察大腦的新窗口在這一年洞開了，它有望從根本上改變實驗室研究復雜器官的方式。這種被稱為CLARITY的成像技術可通過剔除構成細胞膜的富含脂肪、光散射的脂質分子，讓大腦組織變得透明如同玻璃——CLARITY用透明凝膠分子取代脂質，卻保持所有的神經元、其他大腦細胞及其細胞器完好無損，將大腦的紛繁復雜呈現得一清二楚。

早先創建透明大腦的嘗試，造成它們脆弱得難以承受處理，但CLARITY可保持組織的一定韌度，足以讓科學家用特定細胞類型、神經傳遞質或蛋白的標記對它反復滲透，將它們洗掉，再度用不同的標記對大腦進行成像。研究人員表示，這一進展可望將計算大腦區域神經元總數的速度加快100倍。但目前這項技術仍限于少數組織，僅為直徑4毫米的小鼠大腦造像就要耗時9天。

人體克隆胚胎終于橫空出世

經過漫長的挫折后，研究人員終于克隆出人體胚胎，并利用它們作為胚胎干細胞的來源。克隆技術又名體細胞核轉移，也就是克隆“多利羊”的技術，科學家利用這種技術克隆出小鼠、豬、狗和其他動物，但人類細胞處理起來就棘手多了。

然而，俄勒岡靈長目動物研究中心的研究人員在2007年克隆出猴子胚胎并從中提取出胚胎干細胞。在這一過程中，他們發現很多微調訣竅可以讓這種技術更適合靈長目動物細胞，其中也包括人類細胞。最后的處方出奇地靈驗，胚胎干細胞的生成率約達到10%。一個關鍵的成分似乎是咖啡因，它有助于穩定孱弱的人類卵細胞中的關鍵分子。

在初試人類克隆以來的年代里，研究人員發現可通過“重新編程”使成人細胞變成誘導性多功能干細胞，從而形成病人個性化的干細胞。經科學家改進用于人類細胞的方法，既不需要人類卵細胞也不涉及胚胎，但這項技術仍充滿爭議。俄勒岡的研究人員表示，盡管經過數百次試驗，他們克隆的猴子胚胎沒有一個是讓代孕雌性動物妊娠的。

唯妙唯俏的“迷你”器官

盡管誘導干細胞生長為特異組織仍是一個挑戰，更不要說形成有組織的結構了。但在2013年，研究人員在實驗室里仍培育出品種繁多的 “類器官”，除了肝芽、“迷你”腎外，最引人注目的是未成熟的人類大腦。

由奧地利研究人員培育的大腦，沒有血液供給，一旦達到蘋果種子般大小就會停止生長——核心細胞極度缺乏氧和其他滋養物也會相繼死亡——但是，類器官模擬發育人類大腦卻達到了驚人酷肖的程度，發育中的眼睛組織和膜層在顯微鏡下簡直跟人類早期胎兒大腦毫無二致。

研究人員先是激勵人類胚胎干細胞和誘導性多功能干細胞變為神經干細胞，然后將成簇的細胞懸浮于所謂基質膠的膠狀物質中，讓它們在生物反應器內生長——反應器通過旋轉可幫助滋養物抵達細胞簇。

出乎意料的是，科學家看到了類似于眼睛早期發育的征狀：類器官已發育出與胎兒大腦的前腦、中腦和后腦屬于同一類別的膜層。他們還查看到外層腦下室區的證據，那是人類而并非鼠類的大腦所特有的。

宇宙粒子加速器被驗明正身

物理學家數十年來一直認為，眾多以宇宙射線形式從太空潛入的高能質子和原子核的起源，很可能是恒星或超新星爆炸后留下的殘骸。現在這一構想得到了確證。2013年，沿軌道運行的費米伽馬射線太空望遠鏡，“出示”了第一份表明此類粒子在銀河系內超新星的云狀殘余物中獲得加速的直觀證據。

恒星爆炸時噴出的物質闖入恒星間一片稀薄的氣海中，幾乎沒有粒子會直接發生碰撞。然而，超新星粒子遇到太空磁場就會反彈，使磁場經扭曲而形成雖無碰撞、卻揮之不去的震動，導致其他粒子在加速超前中被賦予更高的能量。70年代后期理論學家認識到：質子和核在震動中循環不已，可望經加速而形成巨大能量——比粒子加速器所達到的高幾百倍。

然而，將宇宙射線追溯到超新星殘余物不是一件易事。質子和核因帶電而在星際磁場中旋動。所以，等到宇宙射線抵達地球之際，不可能留下任何有關發源地的信息。費米團隊只得另覓他途以證明超新星對粒子的加速。

如果質子是在超新星殘余物中被加速的，那么理應會發生一些碰撞，即產生稍縱即逝、被稱為π零介子的粒子，并快速衰變為一對高能光子。然后，那些π零衰變理在超新星殘余物光子能譜中形成一個泄密的駝峰。費米團隊在收集5年的數據后，從兩種超新星殘余物中窺見到那種質子加速的鮮明特征。

宇宙射線與超新星殘余物的關系

鈣鈦礦成為太陽能發電的新星

太陽能研究領域冉冉升起一顆新星，那就是廉價易制的鈣鈦礦結晶體，它們可將陽光中15%以上的能量轉化為電力。這一效率比4年前的3.8%大為提高，而且已超過研究人員摸索了數十年之久的其他兩項太陽能電池技術。

目前，鈣鈦礦太陽能電池依然落后于世界各地布滿屋頂的硅太陽能電池板，后者的效率一般為20%左右，實驗室的可達到25%。但硅太陽能電池和其他高性能的太陽能材料，都要依賴必須在高溫中用昂貴的制造設備生成的半導體。鈣鈦礦則不然。迄今，用于太陽能電池的鈣鈦礦處理工藝非常簡單：在溶液中混合廉價的原始化合物，然后放到平面上干燥即可。出乎意料的是，采取這一工藝的鈣鈦礦具有很高的結晶品質，竟有兩個小組用它制成了結晶要求近乎完美的激光器。

有關鈣鈦礦太陽能電池的最好消息，也許是它可以直接疊置到硅太陽能電池板上，和常規硅太陽能電池融匯一體。鈣鈦礦善于吸收陽光中藍綠相間的高能光子，而硅更擅長抓取低能的紅色和紅外光子，兩者結合的混合型效率可望高達30%。

睡眠的核心功能是清洗大腦

我們為什么要睡眠？生物學面臨的問題沒有比它更關乎基本原理的。這一年，神經科學家朝解答難題邁出了舉足輕重的一步。

大部分研究人員都承認，睡眠可以達到很多目的，例如加強免疫系統和鞏固記憶。但是，他們長期以來一直在探尋休眠物種所共有的“核心”功能。科學家通過追蹤穿越入睡小鼠大腦的帶色染劑，直觀地探明了睡眠的基本目的：清洗大腦。他們發現小鼠處于酣睡狀態時，穿越其大腦的交通網絡會擴張60%，由此增加腦脊髓液的流量。波濤般涌動的髓液，將沖洗掉β淀粉樣蛋白等代謝排泄物；那些淀粉樣蛋白原本能讓神經元平添斑塊，而且同老年癡呆癥有關。

在這項發現披露之前，研究人員認為大腦處理細胞垃圾的唯一途徑，是讓它們經分解后在細胞內重新循環。如果未來的研究發現眾多其他物種也會經歷這一大腦“家務料理”，那就表明睡眠的核心功能的確是清洗。

你的微生物，你的健康

承載著 300萬個不同基因的 100萬億個細胞——這就是寄宿在你體內的微生物。它們不只是匆匆過客，如果動物研究得到印證的話，那么這些看不見的“蕓蕓眾生”還可從深層次上影響人體對周圍環境、疾病和醫學治療的反應。2013年，研究人員開始精確鎖定微生物組促進健康和引起疾病的特異方式。

·2008年，中國很多嬰兒因食用被三聚氰胺污染的配方乳粉而得腎結石（三聚氰胺是為增加配方表觀蛋白質含量而非法使用的塑料添加劑）。2012年，研究人員發現“罪魁禍首”可能是一種桿菌。研究表明：接觸過三聚氰胺的小鼠在給予抗生素治療時患腎結石的較少。原因在于小鼠經過治療后體內缺少克雷伯氏菌，正是這種桿菌造成了三聚氰胺在腎內的積聚。

·當研究人員加大專食黏液的腸道細菌在小鼠內臟的劑量時，即使飲食中脂肪含量偏高，它們的體重也會減輕而且胰島素控制狀況趨于良好。無論肥胖小鼠、大胖子還是2型糖尿病患者，這些細菌在體內的含量一般都會減少。同樣的細菌似乎還會在伴隨胃旁路手術的減肥方面發揮作用。

針對更多頑癥的疫苗設計

結構生物學就是從接近原子的水平去研究構成活的有機物的分子，研究人員一直希望借助它能設計效力更強的疫苗。2013年，他們終于找到了令人信服的證據。

呼吸道合胞病毒（RSV）每年將數百萬患肺炎和其他肺病的兒童送進醫院，疫苗研發卻始終步履艱難。嚴重的RSV疾病，每年在全世界造成16萬名兒童喪生。對高風險的兒童來說，市售的帕利珠單抗雖能將送醫院的風險降低一半，但必須反復使用，每劑量售價近1千美元，遠不是多數病家所能承擔的。

最近，效率相當于帕利珠單抗10到100倍的抗體被分離成功。美國過敏和傳染病研究所（NIAID）的研究團隊報告稱：它已完成對其中之一的結晶。抗體可約束病毒表面F蛋白，而該蛋白是病毒在傳染過程中同細胞融合的。研究人員利用x射線衍射技術對結合抗體的結晶結構作了鑒定，測繪出它附著于F蛋白的精確部位。

運用結構分析的成果，NIAID設計出充當免疫原的RSV F蛋白 （疫苗的主要成分）——F蛋白好比揭開匣盒即行跳起的玩偶——蛋白對高效力抗體的生成起到了刺激作用。它在一夜間成為RSV疫苗研發中的頭號 “黑馬”。目前盡管尚未涉及人類，但NIAID希望其產品可在18個月內投入試驗。

[資料來源：Science][責任編輯：則 鳴]