腦白質疏松輕度認知功能障礙靜息態默認網絡研究

石慶麗，畢延超，陳偉康，陳紅燕，楊志杰，陳宏寶，張玉梅

·臨床研究·

腦白質疏松輕度認知功能障礙靜息態默認網絡研究

石慶麗1,2，畢延超3，陳偉康4，陳紅燕5，楊志杰6，陳宏寶6，張玉梅1

目的通過靜息態功能磁共振成像(rs-fMRI)技術對腦白質疏松(LA)輕度認知障礙(MCI)患者腦默認網絡進行分析。方法LA患者31例，臨床癡呆評分(CDR)0.5；年齡、性別和受教育程度匹配的正常對照組27人，CDR為0。對入組人群進行rs-fMRI數據采集。使用SPM5軟件進行分析處理，使用fMRI工具盒對預處理后的數據進行獨立成分分析(ICA)，組間差異進行雙樣本t檢驗。結果靜息狀態下，對照組默認網絡包括扣帶回后部/楔前葉，雙側額葉內側，雙側顳中回，雙側頂下回、角回，雙側海馬。MCI組默認網絡激活區域同對照組一致；同對照組相比，MCI患者扣帶回前部/左側額葉內側、右側海馬旁回/鉤回、右側顳下回、左側額葉深部白質/尾狀核頭部激活減低，左側尾狀核/扣帶回前部、左側額葉、左側顳上回/頂下回的激活升高。結論LA患者靜息狀態默認網絡活動異常，可能與認知障礙的發生有關。

腦白質疏松；輕度認知障礙；靜息態功能磁共振；默認網絡

[本文著錄格式]石慶麗，畢延超，陳偉康，等.腦白質疏松輕度認知功能障礙靜息態默認網絡研究[J].中國康復理論與實踐, 2014,20(12):1133-1139.

腦白質疏松(leukoaraiosis,LA)是1987年由Hachinski等提出的一個影像學診斷術語[1]，指腦室周圍或皮質下腦白質的斑點狀或斑片狀改變。LA可見于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、皮質下動脈硬化性腦病(Binswanger's disease,BD)、血管性認知障礙、一氧化碳中毒及部分正常老年人。對于LA的發病率，各文獻報道不一，老年人LA的發病率約50%～98%[2]。隨著人口老齡化及影像學技術的進展，發病率越來越高，逐漸成為一個重要的全球性健康問題。

LA患者最常見的臨床表現是認知障礙，它可以解釋一些老年人出現的智力障礙，如不同程度的記憶力下降、注意功能低下、思維過程減慢、執行功能障礙等[3-5]。影像學研究表明，正常老年人出現LA表明有進一步發生認知障礙的風險[6]。LA級別和認知障礙程度正相關，隨著LA級別增加，認知障礙程度加重[7-10]。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是通過測定磁共振信號變化，反映血氧飽和度及血流量。血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)-fMRI是目前應用最廣泛的方法。靜態-fMRI(resting-state,rs-fMRI)指受試者在閉眼、放松、靜止不動，并避免任何有結構的思維活動狀態的BOLD-fMRI[11]。研究表明，人在靜息狀態下，仍存在BOLD信號波動，且在這些自發振蕩的信號中，存在某種特定的功能連接，主要存在于運動系統、聽覺系統、視覺系統，反映了靜息狀態下人腦的活動[12]。一項基于正電子發射體層攝影(positron emission tomography,PET)的研究證實，人腦在靜息狀態下存在一種“默認網絡(default-mode network,DMN)”[13]，它負責人們在基礎狀態下的內省、環境警覺等內向思維活動。較早期的研究表明，這種默認網絡區域包括內側額葉/扣帶回前部、顳葉下方、扣帶回后部/楔前葉及后頂葉[13-14]；后來發現，內側顳葉區域也和這一網絡相關[15-16]。

關于默認網絡的功能，目前仍存在爭議。基于認知任務的fMRI研究發現，在AD和遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者，這種默認網絡在執行認知任務時出現活性降低，而在靜息狀態下會更加活躍[17-18]，故有專家將其定義為一種和認知相關的基礎活動[19-20]。fMRI研究表明，MCI患者默認網絡的完整性破壞[21-25]；和正常人相比，aMCI患者在內側額葉、扣帶回后部及頂葉區域的靜息態活動減低，扣帶回中部、內側前額葉皮質、左側下頂葉皮質默認網絡活性增加[26]。以上研究提示，大腦某些區域在靜息狀態下激活程度的改變，可以作為區分MCI和正常人的一個有意義的功能性標志，fMRI可以用來區分正常人和認知障礙[27]。

本研究基于rs-fMRI探討LA后MCI患者靜息態默認網絡的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

來自北京天壇醫院門診及住院患者。所有LA患者均由同一名影像科專業人員根據患者顱腦MRI，使用Fazekas量表[28]進行篩選；對符合標準的LA患者，使用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)進行抑郁測評[29]，使用臨床癡呆評定(Clinical Dementia Rating,CDR)[30]、簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Exam,MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal CognitiveAssessment,MoCA)進行認知測評。

另選擇年齡、性別及受教育程度與患者組相匹配，顱腦MRI正常，CDR=0，MMSE≥24(初中及以上)/20(小學)/17(文盲)分，MoCA≥26分為對照組。

1.2 入組標準

1.2.1 納入標準

患者組：①年齡45～80歲，有確切LA的MRI表現，即MRI T2WI腦室周圍、皮質下明顯白質高信號；②CDR為0.5，MMSE＜24(初中及以上)/20(小學)/ 17(文盲)，MoCA＜26分(若受教育年限≤12年加1分)；③未服用影響認知功能的藥物；④無影響神經心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴重障礙，失語，優勢側偏癱等；⑤無精神病史，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等，HAMD＜7分；⑥體內無金屬物品，能夠配合完成常規及fMRI成像檢查。

對照組：①年齡45～80歲，顱腦MRI正常，無腦梗死、腦白質病變、顱內占位等；②CDR為0，MMSE≥24(初中及以上)/20(小學)/17(文盲)分，Mo-CA≥26分(若受教育年限≤12年加1分)；③未服用影響認知功能的藥物；④無影響神經心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴重障礙、失語、優勢側偏癱等；⑤無精神病史，如抑郁、精神分裂癥等，HAMD＜7分；⑥體內無金屬物品，能夠配合完成常規及fMRI成像檢查。

1.2.2 排除標準

①精神病史；②符合帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等可引起腦功能障礙的神經系統疾病的診斷標準，CT/MRI檢查提示陳舊性腦梗死、神經系統退行性病變或者其他病變；③由其他病因導致的癡呆，如中樞神經系統創傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等；④有頭部外傷、癲癇或特殊藥物服用史，或過去6個月內確定為酒精或藥物依賴者；⑤有意識障礙、失語等其他影響認知評測的疾病；⑥并發嚴重心、肺、肝、腎功能障礙，重度內分泌、感染性、中毒性腦病，嚴重胃腸道疾病，腫瘤等。

1.3 研究方法

1.3.1 基本資料采集

實驗前，對所有研究人群簡單介紹研究的目的。每位入組者均簽署知情同意書。

了解患者顱腦MRI LA情況，采集患者一般情況，包括年齡、性別、受教育程度、職業、現住址、聯系方式等；了解患者既往病史(高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、脂蛋白代謝紊亂、吸煙史、飲酒史等)。由經過中國康復研究中心神經心理測試培訓班專業培訓并取得資格證書的專業人員，在安靜、無外界干擾的房間對患者行HAMD、CDR、MMSE及MoCA測評。

1.3.2 影像學數據采集

由北京天壇醫院同一名影像科專業人員完成。采用3.0 T Trio磁共振成像系統(西門子)。數據采集過程中，患者清醒，閉目，平靜呼吸，囑患者盡量避免思維活動。頭部固定，最大限度減少頭部和身體其他部位的運動。

常規床位校正、勻場后，先行自旋回波(SE)序列矢狀面、橫斷面T1WI掃描，T2WI軸位、T2FLAIR軸位掃描。掃描范圍包括全腦，所有層面均與前后聯合連線(AC-PC)平行。

1.4 統計學分析

1.4.1 臨床資料

計量資料如年齡、MMSE評分、MoCA評分、受教育程度，經正態性檢驗，均符合正態分布，應用獨立樣本t檢驗進行組間比較；計數資料如性別組成，應用χ2檢驗；既往病史，如高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙、飲酒等，采用Fisher精確概率算法比較。顯著性水平α=0.05。

1.4.2 影像學數據

對于采集得到的rs-fMRI數據，請北京師范大學信號與信息處理專業人員進行數據處理。

使用SPM(Statistical Parametric Mapping)5軟件進行數據預處理。

所有像素都被設成參數統計模型。對于實驗數據和混雜因素，采用一般線性模型(general linear model, GLM)進行描述。對GLM得到的參數采用統計參數圖進行統計推斷，最終得到該組被試的靜息態激活區(P＜0.05)。

采用fMRI工具盒對兩組預處理后的數據進行空間獨立成分分析(independent component analysis, ICA)，組間比較采用獨立樣本t檢驗。

2 結果

2.1 一般資料

兩組均為右利手。兩組間在年齡、性別組成、受教育程度、高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙及飲酒史方面均無顯著性差異(P＞0.05)，MMSE及Mo-CA評分有顯著性差異(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 默認網絡

腦靜息狀態下激活區域有雙側額葉內側、雙側顳中回、雙側頂上小葉、雙側角回、雙側枕葉、扣帶回后部/楔前葉。見圖1。

患者組腦靜息態激活區有雙側額葉內側、雙側顳中回、雙側頂上小葉、雙側角回、雙側枕葉、扣帶回后部/楔前葉，與對照組基本一致。見圖2。

2.3 靜息態激活區域間的差異

與對照組相比，患者組靜息狀態下有多個激活區的BOLD信號強度更低(圖3)或更高(圖4)。

患者組較對照組激活降低的區域有扣帶回前部/左側額葉內側、右側海馬旁回/鉤回、右側顳下回、左側額中回深部白質/尾狀核頭部(P＜0.05)；右側枕葉、右側底節區、左側扣帶回后部無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。激活增強的區域有左側尾狀核、右側額葉、顳上回/頂下回(P＜0.05)，扣帶回后部/楔前葉無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

圖1 對照組靜息態腦激活區

圖2 患者組靜息態腦激活區

圖3 對照組較患者組激活增強的區域(NC-MCI)

圖4 患者組較對照組激活增強的區域(MCI-NC)

表2 對照組較患者組激活增強的區域(NC-MCI)

表3 患者組較對照組激活增強的區域(MCI-NC)

3 討論

3.1 fMRI及其在默認網絡中的應用

研究顯示，大腦在沒有執行任務，即清醒、休息狀態時，在一些特定腦區存在著功能活動[31-34]。Raichle提出了靜息態腦活動假說，認為大腦在無任務的清醒、靜息狀態下就存在有組織的腦區功能活動，這些腦區主要包括前額葉中內側、扣帶回前部、扣帶回后部及兩側頂下小葉等[13]。利用fMRI和PET等的研究已經一致發現，大腦在靜息狀態存在高活動、高代謝的空間模式[35]，這些區域包括內側前額葉皮質、扣帶回后部/楔前葉、海馬[13]；后來又有研究發現內側顳葉[15-16]也屬于默認網絡的一部分。這些區域成為多數默認模式功能研究觀察的主要區域。

關于默認網絡活性的功能影像學研究有兩種基本方法。傳統的方式是將靜息態(閉眼、安靜睜眼放松)和基于認知任務的兩種狀態進行比較。使用這種方法的結果表明，默認網絡區域表現出基于任務狀態下的激活減低[18,35]。另一種檢測方法涉及單純靜息狀態下孤立網絡的大腦活動。

本項研究采集兩組在安靜、閉眼、無任何思維活動下的靜息態fMRI圖像，使用ICA法對數據進行后處理，得出正常人腦靜息狀態下的激活區域。結果顯示，正常人腦在靜息態下的激活區域有雙側前額葉內側、雙側顳中回、雙側頂上小葉、角回、雙側枕葉、扣帶回后部/楔前葉，這同既往研究基本一致[13,15-16,31]。同時我們得到LA MCI患者的腦靜息態激活區域，和對照組基本一致。

3.2 認知障礙與默認網絡

鑒于默認網絡包含的區域和記憶相關(尤其是海馬)，并且多項研究表明，默認網絡相關區域在執行認知任務時出現激活程度的減低[17-18]，因此認為默認網絡和認知相關[19-20]，從而更多的被用于認知功能障礙的研究，尤其是對aMCI和AD的研究最多。

MCI是AD的一個前驅階段。研究表明，與正常同年齡階段人群相比，aMCI患者每年轉化為AD或癡呆的比例為6%～25%[36]。臨床隨訪研究表明，約一半aMCI患者在3～5年內會轉化為AD[37-39]。關于aMCI的研究發現，默認網絡中激活程度減低的區域主要在內外側頂葉皮層區域[40-41]。有研究將rs-fMRI和認知任務相結合，發現同正常人相比，除了外側前額葉皮質外，aMCI患者在左側內側顳葉、左側內側顳回、扣帶回后部/扣帶回壓部皮質/楔前葉及右側角回的默認網絡活性也有降低，而左側外側前額葉皮質、左側內側顳回及右側角回部位的默認網絡活性和記憶得分呈正相關[27]。最近一項關于aMCI的靜息態默認網絡各區域之間連接關系的多變量Granger因果關系分析研究表明，aMCI患者顳中回、海馬及梭狀回之間，及楔前葉/扣帶回后部與海馬之間的功能連接下降，并且這種連接的損害同患者的語義記憶學習能力相關，從而強調了默認網絡功能連接的改變在aMCI病理生理學機制中的重要性[42]。

Rombouts等使用視覺編碼任務及非空間工作記憶任務觀察正常人、aMCI和AD患者的默認網絡區的激活減低情況，發現aMCI激活減低程度較正常人高，較AD患者低[24]。后來的一項rs-fMRI研究發現，同正常人相比，aMCI患者在扣帶回后部和楔前葉的激活降低，而右側下頂葉、右側梭狀回及雙側殼核激活升高[43]。近期有研究發現，同正常對照組相比，aMCI患者在默認網絡區域表現出激活減低，包括楔前葉/扣帶回后部、右側下頂葉及左側梭狀回，右側內側顳葉激活也有降低的趨勢；aMCI患者左側前額葉皮質、左側下頂葉及左側顳中回活性升高[44]。Wang等發現，在靜息狀態下，aMCI組右側海馬存在連接的缺失[45]。

本項研究入組的患者為LA相關MCI患者，研究結果表明，相對于對照組，患者各區域的激活普遍降低，其中在扣帶回前部/左側額葉內側、右側海馬旁回/鉤回、右側顳下回、左側額葉深部白質/尾狀核頭部區域激活強度的差異有統計學意義。

本研究結果中得出患者激活減低區域同既往研究結果不一致。有差異的激活減低區域，多數為認知相關區域(額葉內側面、海馬、顳下回)，LA患者認知障礙的發生可能與上述區域激活減低有一定關系，而不僅僅限于既往研究所證實的由于與記憶、情緒、行為等智力有關的邊緣環路(內側邊緣環路、基底外側邊緣環路和防御環路)被中斷所致[46]，有待進一步研究證實。同時，患者在左側尾狀核、右側額葉、左側顳上回/頂下回的激活較正常人升高。

我們的研究結果同既往研究的差異，考慮與下列因素有關。

①入組患者類型不同：既往多項研究是關于aMCI患者，尚無LA相關MCI患者的rs-fMRI研究；而本研究入組的患者為LA所致的MCI，而非單純aMCI。②入組人群的年齡構成不同：關于靜息態默認網絡的研究表明，同年輕者的大腦相比，老年人的默認網絡區域更大；在靜息狀態下，老年患者在額葉下方、中間及眶部皮層，內側及外側顳葉皮層區域靜息態活動較年輕人明顯[22]，說明人腦rs-fMRI靜息態默認網絡具有年齡相關性；本研究人群限于中老年人，而既往關于正常人靜息態默認網絡的相關研究多數是中青年人；研究人群的年齡組成不同會影響默認網絡的激活區域，從而造成研究之間的差異。

本研究采用3.0 T磁共振儀進行fMRI研究，這在國內外對LA MCI患者rs-fMRI研究中應用極少。3.0 T MR設備的信噪比1.5 T更高，因此，對fMRI信號的檢測更敏感、準確；所得的分析結果使用相關軟件獲得，避免了操作者的主觀誤差，從而使所得到的腦功能連接更加準確、全面，更加客觀；采用rs-fMRI方法對LA所致MCI患者的默認網絡進行評估，這相對于基于任務的fMRI來說，患者更容易配合檢查，減少因不能配合檢查所致的數據丟失。

我們的研究樣本量不夠大，因此，沒有對認知障礙的類型與靜息狀態下腦激活區的關系進行相關性分析；研究僅限于MCI的患者，對于認知障礙嚴重程度與靜息態下腦默認網絡之間的關系未進行相關性分析。今后可考慮增加分組及樣本量，針對不同原因所致認知障礙患者的腦默認網絡特點進行探討。

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Resting-state Default Mode Network of Leukoaraiosis Patients with Mild Cognitive Impairment

S HI Qing-li,BI Yan-chao,CHEN Wei-kang,CHEN Hong-yan,YANG Zhi-jie,CHEN Hong-bao,ZHANG Yu-mei.Department of Neurology,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China

ObjectiveTo study the default mode network(DMN)of mild cognitive impairment(MCI)related to leukoaraiosis(LA) with resting-state functional magnetic resonance imaging(rs-fMRI).Methods31 LA patients(Clinical Dementia Rating of 0.5)and 27 normal controls(Clinical Dementia Rating of 0,and matched in age,gender and lever of education)were scanned with the rs-fMRI.The data was analyzed with SPM5 software,using independent component analysis.The differences between the both groups were compared with two-sample t-test.ResultsThe DMN during resting-state of normal controls was posterior cingulate cortex/precuneus,bilateral medial frontal cortex,bilateral middle temporal gyrus,bilateral inferior parietal gyrus,angular gyrus,bilateral hippocampus.The DMN of MCI group was consistent with the normal controls,but the activation decreased in anterior cingulate cortex/left medial frontal lobe,right parahippcampus/uncus,right inferior temporal gyrus,left deep frontal white matter/head of caudate nucleus;and increased in the left caudate nucleus/anterior cingulate cortex,left frontal lobe,and left superior temporal gyrus/inferior parietal gyrus.ConclusionActivation of resting-state functional network is disorder in LA,which may relate to cognitive impairment.

leukoaraiosis;mild cognitive impairment;resting-state functional magnetic resonance imaging;default mode network

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.12.009

R742

A

1006-9771(2014)12-1133-07

2013-11-12

2013-12-04)

1.北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室辦公室開放課題；2.國家自然科學基金項目(No.81371201、No.31171073)；3.國家社科基金重大項目(No.11&ZD186)；4.國家科技支撐計劃項目(No.2013BAI09B03)；5.北京市衛生局高層次人才基金(No.11420076)；6.北京市教委課題(No.KM20130025019)；7.“973”青年科學家項目(No.2013CB837300)；8.北京腦重大疾病研究院項目(No.BIBD-PXM2013_014226_07_ 000084)。

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科，國家神經系統疾病臨床醫學研究中心，北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所，腦血管病轉化醫學北京市重點實驗室，北京市100050；2.北京市平谷區醫院神經內科，北京市101200；3.北京師范大學認知與學習國家重點實驗室，北京市100875；4.溫州醫科大學附屬麗水市人民醫院神經內科，浙江麗水市323000；5.首都醫科大學附屬北京天壇醫院影像中心，北京市100050；6.河北省香河縣人民醫院腦血管科，河北廊坊市065400。作者簡介：石慶麗(1987-)，女，漢族，山東菏澤市人，碩士，醫師，主要研究方向：腦血管病、認知功能障礙。通訊作者：張玉梅，碩士研究生導師，主要研究方向：腦血管病、認知功能障礙。E-mail:meini96@sohu.com。