5—羥色胺轉運體與腸易激綜合征患者軀體心理癥狀的相關性分析

黎可京+邱小蕾+袁耀宗

[摘要] 目的 研究5-羥色胺轉運體（SERT）與腸易激綜合征（IBS）患者軀體和心理癥狀是否存在相關性。 方法 選取2010年1月～2012年12月佛山市第一人民醫院IBS患者154例為病例組，并按不同癥狀分為3個亞組（C-IBS組65例、D-IBS組47例、A-IBS組42例），選擇同期健康志愿者154名作為對照組。應用心理癥狀自評量表（SCL-90）來評價研究對象的心理狀態；采用實時定量PCR法測定SERT信使RNA（mRNA）表達量，Western印跡法測定SERT蛋白表達水平。 結果 SERT蛋白表達量：病例組（0.81±0.45）和對照組（0.79±0.47）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。SERT mRNA轉錄表達量：病例組（0.46±0.25）和對照組（0.42±0.28）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。C-IBS組SERT蛋白表達量（0.98±0.51）及mRNA表達量（0.58±0.23）均顯著高于D-IBS組[（0.71±0.40）、（0.41±0.25）]、A-IBS組[（0.67±0.35）、（0.37±0.23）]和對照組[（0.79±0.47）、（0.42±0.28）]，差異均有統計學意義（P < 0.05）。SERT蛋白表達量與軀體化癥狀（r = -0.681，P < 0.05）、敵意因子（r = -0.663，P < 0.05）、焦慮因子（r = -0.711，P < 0.05）和抑郁因子（r = -0.812，P < 0.05）呈負相關，與強迫癥狀、恐懼、偏執、人際關系敏感和精神病因子均無明顯相關性（P > 0.05）。 結論 IBS患者SERT的mRNA及蛋白量表達水平與患者的軀體和心理癥狀密切相關，越低則越容易出現軀體化癥狀、焦慮等情緒表現。

[關鍵詞] 5-羥色胺轉運體；腸易激綜合征；轉運蛋白質；軀體化癥狀；心理癥狀

[中圖分類號] R574.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）02（c）-0018-04

Correlation between expression of SERT and somatic and psychological symptoms of irritable bowel syndrome

LI Kejing1 QIU Xiaolei1 YUAN Yaozong2

1.Department of Special Medical Center， the First People's Hospital of Foshan City， Guangdong Province， Foshan 528000， China； 2.Department of Special Medical Center， the Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine， Shanghai 200025， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between the expression of SERT and somatic and psychological symptoms of irritable bowel syndrome （IBS）. Methods 154 cases of IBS patients in the First People's Hospital of Foshan City from January 2010 to December 2012 were selected as disease group and divided into three groups （C-IBS group 65 cases， D-IBS group 47 cases， A-IBS group 42 cases） according to different symptom. 154 healthy volunteers were selected as control group. The psychological symptom of study objects were evaluated by SLC-90. The expression of SERT at mRNA level was tested by real-time potymerase chain reaction （PCR） and the expression of SERT at protein level was detected with Western blotting. Results The expressions of SERT at protein： disease group （0.81±0.45） and control group （0.79±0.47） were compared， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. The expressions of mRNA： disease group （0.46±0.25） and the control group （0.42±0.28） were compared， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. The expressions of SERT at protein （0.98±0.51） and mRNA （0.58±0.23） in C-IBS group were significantly higher than those in D-IBS group [（0.71±0.40）， （0.41±0.25）]， A-IBS group [（0.67±0.35）， （0.37±0.23）] and control group [（0.79±0.47）， （0.42±0.28）]， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were negative correlations between the expression of SERT at protein level and somatic symptoms （r = -0.681， P < 0.05）， hostility factor （r = -0.663， P < 0.05）， anxiety factor （r = -0.711， P < 0.05） and depression factor （r = -0.812， P < 0.05）， however there was no correlation between the expression of SERT at protein level and obsessive-compulsive symptoms， terror， paranoia， interpersonal sensitivity and psychosis factors （P > 0.05）. Conclusion There is significant correlation between the expressions of SERT at mRNA and protein level and the somatic and psychological symptoms of IBS patients. It shows that the lower level of SERT expressions， the more emotional performance of somatization， anxiety and so on.

[Key words] SERT； Irritable bowel syndrome； Transport proteinst； Somatic symptoms； Psychological symptoms

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的慢性胃腸功能紊亂性疾病，至今為止病因和發病機制尚未明確，根據癥狀不同分為便秘型（constipationirritable bowelsyndrome，C-IBS）、腹瀉型（diarrhea irritable bowel syndrome，D-IBS）和腹瀉便秘交替型（alternating diarrhea andconstipationirritable bowelsyndrome，A-IBS）[1]。

近年研究發現，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及5-羥色胺轉運體（seroto-nin transporter，SERT）在腸道動力紊亂、內臟感覺異常等機制中發揮著重要作用[2]，IBS患者中有40%～60%都伴焦慮、抑郁等心理障礙[3]。本研究正是為了探討SERT異常與患者軀體和心理癥狀之間的關系，以期對IBS治療和藥物的開發提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2012年12月佛山市第一人民醫院IBS患者154例為病例組，其中男59例，女95例，平均年齡（41.9±11.9）歲，根據臨床癥狀分為便秘主導型（C-IBS）組、腹瀉主導型（D-IBS）組和腹瀉便秘交替型（A-IBS）組3個亞組。其中C-IBS組65例，平均年齡（40.1±8.7）歲；D-IBS組47例，平均年齡（42.2±9.3）歲；A-IBS組42例，平均年齡（39.8±9.4）歲。對照組為同時間的健康志愿者154名，平均年齡（41.1±9.7）歲。本研究實驗前已經獲得醫院倫理委員會通過，所有研究對象都預先知情，并且簽署了知情同意書。所有研究對象都經過詳細查問病史，進行全面體格檢查和實驗室檢查，排除器質性疾病、精神病及藥物濫用者，病例組必須符合羅馬Ⅲ分型診斷標準。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 D-IBS組、C-IBS組和A-IBS組入選標準

①每周排便<3次；②每天排便>3次；③塊狀或硬便；④稀爛便或水樣便；⑤排便費力；⑥排便急迫感。

D-IBS組：符合上述癥狀②、④、⑥項之1項或以上，而無①、③、⑤項；或有②、④、⑥項之2項或以上，可伴①、⑤項之中1項，但無③項。

C-IBS組：符合上述癥狀①、③、⑤項之1項或以上，而無②、④、⑥項；或有①、③、⑤項之2項或以上，可伴②、④、⑥之中1項。

A-IBS組：上述癥狀交替出現。

1.3 方法

1.3.1 心理癥狀調查

采用癥狀自評量表（SCL-90）[4]，研究對象均獨立完成。SCL-90量表共有90個項目，采用10個因子分別反映10個方面的心理癥狀情況，即軀體化、強迫癥狀、人際關系敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執和精神病性，未能歸入上述因子將之歸為因子10“其他”。SCL-90的每一個項目均采用5級評分制，依據研究對象自覺有無該項癥狀及程度來得分：沒有為0分；很輕為1分；中度為2分；偏重為3分；嚴重為4分。“輕、中、重”由被試者自己體會，不必做硬性規定。評定的時間，是“現在”或者是“最近1個星期”的實際感覺。得分越高，代表與相關因素關系越密切。

1.3.2 實驗部分

1.3.2.1 標本采集 分別在乙狀結腸、直腸與乙狀結腸交界處和直腸處，用結腸鏡鉗取3塊腸黏膜組織，標本約0.3 cm×0.2 cm×0.3 cm，保存在液氮中[5]。

1.3.2.2 PCR檢測 用TRIzol方法來提取腸黏膜組織總的RNA，并反轉錄成cDNA，反應引物由上海英駿生物技術公司負責合成。PCR反應總體系為10 μL，模板cDNA 1 μL，dd H2O 3.6 μL，SYBRMaster mix 5 μL，10 mmol/L上下游引物各0.2 μL；反應的條件設定為95℃ 5 min，94℃ 10 s，59℃ 10 s，72℃ 10 s，循環40次，溫度的變化速率設為20℃/s；之后以95℃ 10 s，65℃ 15 s，以0.1℃/s速率逐漸使溫度升至95℃ 10 s。持續監測并記錄熒光信號的變化，對熔解曲線進行分析，以GAPDH為內參照，作相對定量的分析，用2-△Ct來表示樣本SERT基因相對于內參照表達量（△Ct=Ct目的基因-Ct內參照）[6]。

1.3.2.3 Western的印跡分析法 提取結腸黏膜標本的組織蛋白，行SDS-PAGE，轉膜，以5%脫脂奶粉封閉，并加入ab36127羊抗SERT（1∶1000），然后于4℃條件下搖床過夜，TBST漂洗，加辣根酶標記抗山羊lgG（1∶5000）后溫育1 h，以TBST漂洗，DAB顯色，當出現目標條帶后立即終止反應。最后用圖像分析儀測量各樣品顯色的灰度，利用灰度值進行分析[7]。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 19.0對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。相關性關系采用Pearson法分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各型IBS患者SERT mRNA、蛋白表達量情況

SERT蛋白表達量：病例組（0.81±0.45）和對照組（0.79±0.47）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。SERT mRNA轉錄表達量：病例組（0.46±0.25）和對照組（0.42±0.28）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。C-IBS組SERT蛋白表達量（0.98±0.51）及mRNA 表達量（0.58±0.23）均顯著高于D-IBS組[（0.71±0.40），（0.41±0.25）]、A-IBS組[（0.67±0.35），（0.37±0.23）]和對照組[（0.79±0.47），（0.42±0.28）]，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1 各組別SERT mRNA表達量及SERT蛋白表達量比較（x±s）

注：與C-IBS組比較，*P < 0.05；C-IBS組：便秘主導型組；D-IBS組：腹瀉主導型組；A-IBS組：腹瀉便秘交替型組；SERT：5-羥色胺轉運體；IBS：腸易激綜合征；mRNA：信使RNA

2.2 SERT蛋白表達量與IBS患者心理癥狀相關性分析

2.2.1 IBS患者自評量表各項因子平均得分情況

IBS病例組與健康對照組在軀體化癥狀因子、抑郁因子、焦慮因子和敵意因子影響方面差異有統計學意義（P < 0.05）；在強迫癥狀因子、人際關系敏感因子、恐懼因子、偏執因子和精神病因子影響方面差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2.2 IBS患者SERT蛋白表達量與SCL-90分值相關性分析

SERT蛋白表達量與軀體化癥狀、抑郁因子、焦慮因子和敵意因子均有相關性（P < 0.05），且呈負相關；與強迫癥狀、人際關系敏感、恐懼、偏執和精神病因子均不存在相關性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

IBS癥狀持續或反復發作，給人們工作、生活帶來了諸多不便和沉重的經濟負擔。自從Sikander等[8]用原位雜交法證實編碼SERT mRNA在小鼠腸道有表達以來，對SERT的研究逐年增多。

5-HT是重要的神經遞質和信號分子，在IBS發病中介導許多效應[9]，調控著胃腸運動、分泌、吸收及感覺等復雜功能，5-HT對胃腸道作用的終止有賴于SERT。SERT通過攝取神經突觸間隙5-HT，對其起滅活作用[10]。本研究中，C-IBS組SERT mRNA和蛋白表達量較高，而D-IBS組及A-IBS組均較低，由此推測，便秘可能是由于SERT表達水平高，將未完全發揮效應的5-HT提前滅活，使腸道蠕動反射和分泌反射減弱、腸道對糞便水分重吸收增加所致，而腹瀉則正好相反，交替組則可能與5-HT受體脫敏引起暫時性便秘有關[11]。

本研究結果顯示，SERT蛋白表達量較低患者更易出現負面情緒，而Eugenio等[12]亦發現，IBS患者中有50%～90%都存在情感障礙相關疾病，說明IBS發病與心理因素密切相關。由此推測，可能是由于SERT蛋白表達水平低，5-HT不能被及時滅活，積聚在突觸間隙，因而能夠發揮生理效應的5-HT不斷減少，最后導致了心理癥狀的發生[13]。

綜上所述，SERT表達水平的高低直接影響著IBS患者的軀體和心理狀況，這提示，在治療IBS患者時要兼顧對患者社會心理的干預；同時也顯示出了研發SERT相關制劑用于治療IBS患者的切實可行性和樂觀前景。

[參考文獻]

[1] 何俠垠，戴寧.5-羥色胺與腸易激綜合征關系的研究進展[J].國際消化病雜志，2010，22（1）：89-92.

[2] 范東芬，奚耕思.五羥色胺轉運體的研究進展[J].生命科學，2011，27（4）：1-5.

[3] 韓仙芝，高峰.功能性消化不良及其伴隨精神癥狀與五羥色胺轉運體基因多態性的關系[J].世界華人消化雜志，2010，22（33）：46-49.

[4] 康年松，欽丹萍.精神心理因素對腸易激綜合征的影響及中醫情志理論對其認識[A]//中華中醫藥學會2010年脾胃病論文匯編[C].北京，2010：508-510.

[5] 程靜.5-羥色胺轉運體蛋白表達與腸易激綜合癥[D].天津：天津醫科大學，2010.

[6] 常媛媛.5-羥色胺轉運體基因啟動子區多態性與腸易激綜合征[D].天津：天津醫科大學，2011.

[7] 洪艷，梁文妹.5-HT、SP在海洛因戒斷、脫毒、復吸大鼠直腸組織中的表達[J].世界華人消化雜志，2011，27（5）：22-24.

[8] Sikander A，Rana SV，Sinha SK，et al. Serotonin transporter promoter variant：analysis in Indian IBS patients and control popμLation [J]. J Clin Gastroenterol，2009，43（10）：957-961.

[9] 楊彬.腸易激綜合征臨床各型的精神心理因素對照研究[D].吉林：吉林大學，2010.

[10] 朱學文.丁螺環酮治療伴隨抑郁癥焦慮癥19例療效觀察[J].當代醫學，2010，27（7）：23-26.

[11] 王紅麗，劉濤.氟西汀的臨床應用及作用機制[J].中國醫藥導刊，2009，13（9）：30-34.

[12] Eugenio MD，Jun SE，Cain KC，et al. Comprehensive self-management reduces the negative impact of irritable bowel syndrome symptoms on sexual functioning [J]. Dig Dis Sci，2012，57（6）：1636-1646.

[13] 尚杰，陳霞，王玉龍.大腸癌組織中Survivin表達與血管生成、細胞增殖的關系[J].實用癌癥雜志，2009，26（5）：22-25.

（收稿日期：2013-06-21 本文編輯：李繼翔）

表1 各組別SERT mRNA表達量及SERT蛋白表達量比較（x±s）

注：與C-IBS組比較，*P < 0.05；C-IBS組：便秘主導型組；D-IBS組：腹瀉主導型組；A-IBS組：腹瀉便秘交替型組；SERT：5-羥色胺轉運體；IBS：腸易激綜合征；mRNA：信使RNA

2.2 SERT蛋白表達量與IBS患者心理癥狀相關性分析

2.2.1 IBS患者自評量表各項因子平均得分情況

IBS病例組與健康對照組在軀體化癥狀因子、抑郁因子、焦慮因子和敵意因子影響方面差異有統計學意義（P < 0.05）；在強迫癥狀因子、人際關系敏感因子、恐懼因子、偏執因子和精神病因子影響方面差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2.2 IBS患者SERT蛋白表達量與SCL-90分值相關性分析

SERT蛋白表達量與軀體化癥狀、抑郁因子、焦慮因子和敵意因子均有相關性（P < 0.05），且呈負相關；與強迫癥狀、人際關系敏感、恐懼、偏執和精神病因子均不存在相關性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

IBS癥狀持續或反復發作，給人們工作、生活帶來了諸多不便和沉重的經濟負擔。自從Sikander等[8]用原位雜交法證實編碼SERT mRNA在小鼠腸道有表達以來，對SERT的研究逐年增多。

5-HT是重要的神經遞質和信號分子，在IBS發病中介導許多效應[9]，調控著胃腸運動、分泌、吸收及感覺等復雜功能，5-HT對胃腸道作用的終止有賴于SERT。SERT通過攝取神經突觸間隙5-HT，對其起滅活作用[10]。本研究中，C-IBS組SERT mRNA和蛋白表達量較高，而D-IBS組及A-IBS組均較低，由此推測，便秘可能是由于SERT表達水平高，將未完全發揮效應的5-HT提前滅活，使腸道蠕動反射和分泌反射減弱、腸道對糞便水分重吸收增加所致，而腹瀉則正好相反，交替組則可能與5-HT受體脫敏引起暫時性便秘有關[11]。

本研究結果顯示，SERT蛋白表達量較低患者更易出現負面情緒，而Eugenio等[12]亦發現，IBS患者中有50%～90%都存在情感障礙相關疾病，說明IBS發病與心理因素密切相關。由此推測，可能是由于SERT蛋白表達水平低，5-HT不能被及時滅活，積聚在突觸間隙，因而能夠發揮生理效應的5-HT不斷減少，最后導致了心理癥狀的發生[13]。

綜上所述，SERT表達水平的高低直接影響著IBS患者的軀體和心理狀況，這提示，在治療IBS患者時要兼顧對患者社會心理的干預；同時也顯示出了研發SERT相關制劑用于治療IBS患者的切實可行性和樂觀前景。

[參考文獻]

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[5] 程靜.5-羥色胺轉運體蛋白表達與腸易激綜合癥[D].天津：天津醫科大學，2010.

[6] 常媛媛.5-羥色胺轉運體基因啟動子區多態性與腸易激綜合征[D].天津：天津醫科大學，2011.

[7] 洪艷，梁文妹.5-HT、SP在海洛因戒斷、脫毒、復吸大鼠直腸組織中的表達[J].世界華人消化雜志，2011，27（5）：22-24.

[8] Sikander A，Rana SV，Sinha SK，et al. Serotonin transporter promoter variant：analysis in Indian IBS patients and control popμLation [J]. J Clin Gastroenterol，2009，43（10）：957-961.

[9] 楊彬.腸易激綜合征臨床各型的精神心理因素對照研究[D].吉林：吉林大學，2010.

[10] 朱學文.丁螺環酮治療伴隨抑郁癥焦慮癥19例療效觀察[J].當代醫學，2010，27（7）：23-26.

[11] 王紅麗，劉濤.氟西汀的臨床應用及作用機制[J].中國醫藥導刊，2009，13（9）：30-34.

[12] Eugenio MD，Jun SE，Cain KC，et al. Comprehensive self-management reduces the negative impact of irritable bowel syndrome symptoms on sexual functioning [J]. Dig Dis Sci，2012，57（6）：1636-1646.

[13] 尚杰，陳霞，王玉龍.大腸癌組織中Survivin表達與血管生成、細胞增殖的關系[J].實用癌癥雜志，2009，26（5）：22-25.

（收稿日期：2013-06-21 本文編輯：李繼翔）

表1 各組別SERT mRNA表達量及SERT蛋白表達量比較（x±s）

注：與C-IBS組比較，*P < 0.05；C-IBS組：便秘主導型組；D-IBS組：腹瀉主導型組；A-IBS組：腹瀉便秘交替型組；SERT：5-羥色胺轉運體；IBS：腸易激綜合征；mRNA：信使RNA

2.2 SERT蛋白表達量與IBS患者心理癥狀相關性分析

2.2.1 IBS患者自評量表各項因子平均得分情況

IBS病例組與健康對照組在軀體化癥狀因子、抑郁因子、焦慮因子和敵意因子影響方面差異有統計學意義（P < 0.05）；在強迫癥狀因子、人際關系敏感因子、恐懼因子、偏執因子和精神病因子影響方面差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2.2 IBS患者SERT蛋白表達量與SCL-90分值相關性分析

SERT蛋白表達量與軀體化癥狀、抑郁因子、焦慮因子和敵意因子均有相關性（P < 0.05），且呈負相關；與強迫癥狀、人際關系敏感、恐懼、偏執和精神病因子均不存在相關性（P > 0.05）。見表3。

3 討論

IBS癥狀持續或反復發作，給人們工作、生活帶來了諸多不便和沉重的經濟負擔。自從Sikander等[8]用原位雜交法證實編碼SERT mRNA在小鼠腸道有表達以來，對SERT的研究逐年增多。

5-HT是重要的神經遞質和信號分子，在IBS發病中介導許多效應[9]，調控著胃腸運動、分泌、吸收及感覺等復雜功能，5-HT對胃腸道作用的終止有賴于SERT。SERT通過攝取神經突觸間隙5-HT，對其起滅活作用[10]。本研究中，C-IBS組SERT mRNA和蛋白表達量較高，而D-IBS組及A-IBS組均較低，由此推測，便秘可能是由于SERT表達水平高，將未完全發揮效應的5-HT提前滅活，使腸道蠕動反射和分泌反射減弱、腸道對糞便水分重吸收增加所致，而腹瀉則正好相反，交替組則可能與5-HT受體脫敏引起暫時性便秘有關[11]。

本研究結果顯示，SERT蛋白表達量較低患者更易出現負面情緒，而Eugenio等[12]亦發現，IBS患者中有50%～90%都存在情感障礙相關疾病，說明IBS發病與心理因素密切相關。由此推測，可能是由于SERT蛋白表達水平低，5-HT不能被及時滅活，積聚在突觸間隙，因而能夠發揮生理效應的5-HT不斷減少，最后導致了心理癥狀的發生[13]。

綜上所述，SERT表達水平的高低直接影響著IBS患者的軀體和心理狀況，這提示，在治療IBS患者時要兼顧對患者社會心理的干預；同時也顯示出了研發SERT相關制劑用于治療IBS患者的切實可行性和樂觀前景。

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[4] 康年松，欽丹萍.精神心理因素對腸易激綜合征的影響及中醫情志理論對其認識[A]//中華中醫藥學會2010年脾胃病論文匯編[C].北京，2010：508-510.

[5] 程靜.5-羥色胺轉運體蛋白表達與腸易激綜合癥[D].天津：天津醫科大學，2010.

[6] 常媛媛.5-羥色胺轉運體基因啟動子區多態性與腸易激綜合征[D].天津：天津醫科大學，2011.

[7] 洪艷，梁文妹.5-HT、SP在海洛因戒斷、脫毒、復吸大鼠直腸組織中的表達[J].世界華人消化雜志，2011，27（5）：22-24.

[8] Sikander A，Rana SV，Sinha SK，et al. Serotonin transporter promoter variant：analysis in Indian IBS patients and control popμLation [J]. J Clin Gastroenterol，2009，43（10）：957-961.

[9] 楊彬.腸易激綜合征臨床各型的精神心理因素對照研究[D].吉林：吉林大學，2010.

[10] 朱學文.丁螺環酮治療伴隨抑郁癥焦慮癥19例療效觀察[J].當代醫學，2010，27（7）：23-26.

[11] 王紅麗，劉濤.氟西汀的臨床應用及作用機制[J].中國醫藥導刊，2009，13（9）：30-34.

[12] Eugenio MD，Jun SE，Cain KC，et al. Comprehensive self-management reduces the negative impact of irritable bowel syndrome symptoms on sexual functioning [J]. Dig Dis Sci，2012，57（6）：1636-1646.

[13] 尚杰，陳霞，王玉龍.大腸癌組織中Survivin表達與血管生成、細胞增殖的關系[J].實用癌癥雜志，2009，26（5）：22-25.

（收稿日期：2013-06-21 本文編輯：李繼翔）