功能磁共振在睡眠障礙中的應(yīng)用進(jìn)展

吳宏赟 齊向華

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，山東濟(jì)南250011

功能磁共振在睡眠障礙中的應(yīng)用進(jìn)展

吳宏赟1齊向華2

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，山東濟(jì)南250011

廣義功能磁共振（FMRI）包括血氧水平依賴法（BOLD）成像、灌注成像（PWI）、彌散加權(quán)成像（DW I）、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜分析（MRS）等。運(yùn)用FMRI研究睡眠障礙主要集中的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）、睡眠剝奪（SD）和失眠三個(gè)領(lǐng)域。以不同F(xiàn)MRI成像技術(shù)為綱，對(duì)FMRI在相關(guān)疾病中應(yīng)用現(xiàn)況進(jìn)行總結(jié)歸納，剖析研究存在的不足，并提出進(jìn)一步研究建議。

睡眠障礙；睡眠呼吸暫停綜合征；睡眠剝奪；失眠；功能磁共振

睡眠障礙是指睡眠的數(shù)量、質(zhì)量、時(shí)間或節(jié)律紊亂。按照1990睡眠障礙國際分類劃分，包括5類：①內(nèi)源性睡眠疾病，如發(fā)作性睡病、呼吸睡眠暫停綜合征、不安腿綜合征等由于內(nèi)在原因引起的睡眠障礙；②外源性睡眠疾病，睡眠習(xí)慣和酒精等外在原因引起的睡眠障礙；③晝夜節(jié)律睡眠疾病，夜班或飛行等生物鐘紊亂引起；④異態(tài)睡眠，如睡行癥、睡驚癥等；⑤其他，精神、神經(jīng)或呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病引起的睡眠紊亂。廣義的功能磁共振（functionalmagnetic resonance imaging，F(xiàn)MRI）包括血氧水平依賴法（BOLD）成像、灌注成像（PWI）、彌散加權(quán)成像（DWI）、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜分析（MRS）等。通常狹義fMRI是指應(yīng)用BOLD成像[1]（下文用FMRI表示廣義功能磁共振，fMRI表示狹義功能磁共振）。目前與FMRI結(jié)合較多的是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、失眠以及人為造成的睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）。由于功能改變多在結(jié)構(gòu)改變之前，因此FMRI在睡眠障礙中的應(yīng)用將有助于未病先防和既病防變，符合中醫(yī)“治未病”的思想。本文以FMRI成像技術(shù)為綱，以睡眠障礙種類為目，就國內(nèi)FMRI在睡眠障礙疾病中應(yīng)用現(xiàn)況做一綜述。

1 功能磁共振

既往對(duì)睡眠的客觀檢測(cè)主要采用多導(dǎo)睡眠圖，但多導(dǎo)睡眠圖無法反映睡眠障礙患者腦功能的變化。而功能影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，實(shí)現(xiàn)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行形態(tài)與功能相結(jié)合的顯像研究，其中FMRI技術(shù)更是以其無創(chuàng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，獲得了廣泛應(yīng)用。甚至利用這項(xiàng)技術(shù)可以預(yù)測(cè)睡夢(mèng)中看到的影像[2]。睡眠障礙對(duì)腦功能的影響一般先于腦實(shí)質(zhì)的改變[3]，而FMRI恰恰可以在生理狀態(tài)下無創(chuàng)的反映不同腦區(qū)各自的功能狀態(tài)。基于時(shí)空分辨率、無侵入性和實(shí)用性等方面考慮，國內(nèi)外學(xué)者利用FMRI進(jìn)行視覺、聽覺方面以及思維、情感等高級(jí)認(rèn)知方面的研究[4-6]。據(jù)《nature》統(tǒng)計(jì)[7]，應(yīng)用該技術(shù)的文獻(xiàn)增長(zhǎng)迅速，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肌電圖或腦電圖，僅2010年一年就有超過1500篇相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，并預(yù)測(cè)發(fā)展方向包括：①神經(jīng)活動(dòng)的直接測(cè)量，即測(cè)量每個(gè)神經(jīng)元的磁場(chǎng)；②腦區(qū)間的連接關(guān)系是熱點(diǎn)，而多元模式識(shí)別也值得關(guān)注；③通過多種途徑抑制噪聲，最好的抑制噪聲方法是采用高強(qiáng)磁場(chǎng)，除此之外，結(jié)合顯影劑以及發(fā)展更好的統(tǒng)計(jì)方法也是可行的；④從科學(xué)研究向個(gè)體診斷轉(zhuǎn)化。

2 BOLD成像的應(yīng)用

當(dāng)神經(jīng)元興奮時(shí)，引起腦血流量顯著增加，同時(shí)耗氧量增加，其綜合效應(yīng)是局部血液氧含量增加，去氧血紅蛋白的含量相對(duì)減低，其含量降低引起橫向磁化弛豫時(shí)間（T2）加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)。也就是說神經(jīng)元興奮能引起局部T2加權(quán)像信號(hào)增強(qiáng)，這就是BOLD效應(yīng)的基本原理和生理基礎(chǔ)[8]。

SD是指由于各種原因引起的睡眠丟失狀態(tài)，一般指在24 h中的睡眠小于4 h，并引起情緒、學(xué)習(xí)記憶、免疫功能等一系列改變，伴隨疲勞的增加可以引起一系列生理、心理、甚至行為的變化。趙明霞等[9]選擇10名健康男性受試者連續(xù)36 h SD，SD前后分別接受工作記憶任務(wù)測(cè)試，同時(shí)進(jìn)行fMRI掃描。結(jié)果顯示，SD能夠?qū)е鹿ぷ饔洃浤芰κ軗p。剝奪后頂葉激活降低，前額葉和丘腦的激活增強(qiáng)。這可能是SD導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的機(jī)制之一。研究通過對(duì)30名健康志愿者分別于正常睡眠情況下和SD 24 h后進(jìn)行2次類比推理功fMRI掃描，掃描后根據(jù)參與者的行為學(xué)表現(xiàn)（反應(yīng)時(shí)間與錯(cuò)誤率）分別將其分成SD易損組及SD拮抗組，SD后，易損組的腦活動(dòng)顯著減少，而SD拮抗組腦活動(dòng)顯著增加，但并沒有顯著性地改變?nèi)四X類比推理活動(dòng)，可以認(rèn)為不同人群對(duì)SD后的人腦反應(yīng)不盡相同，SD后人腦推理存在代償機(jī)制，fMRI可能成為SD易損性的一種預(yù)測(cè)手段[10-11]。另一團(tuán)隊(duì)對(duì)SD影響腦執(zhí)行功能進(jìn)行系統(tǒng)研究，認(rèn)為36 h SD可導(dǎo)致執(zhí)行控制功能的顯著下降，機(jī)體的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在SD后功能連接增強(qiáng)，前額葉皮質(zhì)參與功能代償，丘腦等皮層下區(qū)域在SD條件下處于過度激活狀態(tài)，主要負(fù)責(zé)清醒狀態(tài)的維持，咖啡因通過對(duì)邊緣系統(tǒng)相關(guān)區(qū)域及紋狀體系統(tǒng)活動(dòng)的抑制來對(duì)抗SD對(duì)于執(zhí)行控制功能的影響[12-13]。聯(lián)合事件相關(guān)電位進(jìn)一步研究，揭示了8 h恢復(fù)性睡眠可以使腦執(zhí)行控制功能得到部分恢復(fù)，但并不能恢復(fù)至基線水平[14]。戴西件等[15]采用局部一致性（ReHo）方法觀察受試者SD前后靜息態(tài)腦神經(jīng)功能的變化，結(jié)果也說明SD引起多個(gè)腦區(qū)形成的網(wǎng)絡(luò)發(fā)生功能紊亂，其中以處于情緒調(diào)控環(huán)路中的相關(guān)腦區(qū)變化明顯；這也可能是針刺作用機(jī)制[16]。而余芳[17]從性別差異角度進(jìn)行研究，男性較女性ReHo值增高腦區(qū)多而廣，且均表現(xiàn)出較強(qiáng)的單側(cè)性，而減低區(qū)較少，認(rèn)為這可能與女性大腦較少兩側(cè)分化有關(guān)，這一研究結(jié)果提示分析fMRI研究結(jié)果應(yīng)考慮到性別差異。

周全等[18]利用fMRI技術(shù)探討電針神門、三陰交穴治療失眠的機(jī)制。納入7例失眠患者（失眠組）及6名健康志愿者（正常對(duì)照組）分別在無任何刺激狀態(tài)下行靜息掃描、電針刺激雙側(cè)神門和三陰交穴下行BOLID-fMRI掃描，結(jié)果兩組受試者均可見腦島（BA13）明顯激活，但在失眠組，右側(cè)丘腦腹前核、右側(cè)殼核、左內(nèi)側(cè)蒼白球、左側(cè)中央前回（BA9）、雙側(cè)尾狀核頭部被特異性地激活。這些部位的激活可能有助于整合傳入和傳出的信息，調(diào)節(jié)睡眠，并可通過不同的通路調(diào)暢情志，舒緩壓力，達(dá)到助眠作用。根據(jù)文中對(duì)掃描方法的描述可知，該研究采用任務(wù)態(tài)fMRI，通電刺激與斷電靜息均為30 s，交替進(jìn)行，這種任務(wù)模式?jīng)]有考慮到針刺的后效應(yīng)[19]，可能導(dǎo)致結(jié)果偏差，需要其他實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 DTI的應(yīng)用

DTI是目前能在體進(jìn)行水分子彌散運(yùn)動(dòng)測(cè)量與成像的唯一方法，使無創(chuàng)研究的解剖連通性成為現(xiàn)實(shí)，DTI對(duì)組織內(nèi)水分的運(yùn)動(dòng)非常敏感，主要通過計(jì)算水分子在腦白質(zhì)纖維束內(nèi)的彌散，重建水分子即腦白質(zhì)纖維軌跡，從而一定程度上表明腦區(qū)之間的解剖連通性關(guān)系[20-21]。張向前等[22]在國內(nèi)首次采用DTI技術(shù)研究OSAS患者可能存在的白質(zhì)損害。對(duì)10例男性O(shè)SAS患者和10名年齡及文化程度相當(dāng)?shù)哪行越】抵驹刚咝蠨TI掃描，分別測(cè)量部分各向異性分?jǐn)?shù)值（FA）、平均擴(kuò)散系數(shù)（ADC），結(jié)果顯示OSAS患者聯(lián)絡(luò)纖維、聯(lián)合纖維和投射纖維等3種白質(zhì)纖維同時(shí)受損，雙側(cè)前部扣帶回、海馬旁回等部位灰質(zhì)也受累；FA值和ADC值異常區(qū)域的大小顯示FA值可能較ADC值更為敏感。

這項(xiàng)研究對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)OSAS患者的白質(zhì)損害、評(píng)估預(yù)后及治療效果有潛在意義。研究納入的全為男性，無法判定該結(jié)果是否適用于女性；兩組對(duì)年齡和受教育程度進(jìn)行匹配，年齡增大引起生理性腦白質(zhì)脫髓鞘[23-24]，吸煙、飲酒、高血壓病等引起病理性腦白質(zhì)脫髓鞘，都會(huì)對(duì)DTI結(jié)果產(chǎn)生影響，應(yīng)謹(jǐn)慎判斷DTI異常改變是否與年齡及其他腦血管病危險(xiǎn)因素有關(guān)。

4 MRS的應(yīng)用

磁共振波譜（1H magnetic resonance spectroscopy，1HMRS）作為一種無創(chuàng)地活體分析組織代謝和生化改變的成像技術(shù)，能在發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前從代謝角度評(píng)價(jià)腦損傷的程度。1H-MRS技術(shù)有單體素（single voxel）和多體素（multivoxel）兩種。一般檢測(cè)肌酸（Cr）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（m I）、膽堿（Cho）、乳酸（Lac）和谷氨酰胺/谷氨酸復(fù)合物（Glx）。

與采用DTI研究OSAS患者白質(zhì)損害不同，有一系列研究對(duì)OSAS患者腦代謝改變進(jìn)行探索。一項(xiàng)研究[25]通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)將OSAS患者分為輕度和中重度，并與健康志愿者對(duì)照，結(jié)果顯示中重度OSAS患者白質(zhì)區(qū)NAA/Cho低于輕度OSAS患者及正常對(duì)照組（P＜0.01），NAA/Cr輕度降低，Cho/Cr輕度升高，但與輕度OSAS患者和正常對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。輕度OSAS患者灰、白質(zhì)NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr與正常對(duì)照組之間差異均無顯著性意義（P＞0.05）；而且白質(zhì)的NAA/Cho與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.3）[26]。沈婕等[27]也認(rèn)為MRS可以從代謝水平評(píng)價(jià)OSAS腦損害。鑒于單體素波譜有部位單一、體素較大、定位不夠精確、分辨率低的缺陷，該研究團(tuán)隊(duì)利用多體素1H-MRS對(duì)中重度OSAS患者進(jìn)行研究[28]，結(jié)果顯示病變組半卵圓中心區(qū)NAA/Cr、NAA/Cho低于對(duì)照組，Cho/Cr高于對(duì)照組（P＜0.05）。基底節(jié)區(qū)NAA/Cr、NAA/Cho較對(duì)照組稍降低，Cho/Cr較對(duì)照組稍升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未檢測(cè)到Lac峰，這一點(diǎn)同前期單體素1H-MRS研究一樣[3]。AHI與半卵圓中心區(qū)NAA/Cho呈負(fù)相關(guān)，血氧飽和度（SpO2）與NAA/Cho呈正相關(guān)，而AHI和SpO2與NAA/Cr、Cho/Cr無相關(guān)性。這類患者接受懸雍垂腭咽成形術(shù)（UPPP）后，半卵圓中心區(qū)NAA/Cr、NAA/Cho較術(shù)前升高，Cho/Cr較術(shù)前明顯下降（P＜0.05）。術(shù)后基底節(jié)區(qū)NAA/Cr、NAA/Cho較術(shù)前稍升高，術(shù)后Cho/Cr較術(shù)前無明顯變化（P＞0.05）。顯示多體素1H-MRS能敏感顯示OSAS患者UPPP前后腦代謝改變，可以為臨床療效及預(yù)后評(píng)估提供客觀的影像學(xué)依據(jù)[29]。

趙明霞等[30]采用1H-MRS對(duì)SD患者腦代謝改變進(jìn)行研究。與SD前相比，SD后前扣帶回NAA/Cr值無明顯變化（P＞0.05），Cho/Cr值明顯下降（P＜0.01）；給予莫達(dá)非尼干預(yù)后NAA/Cr值無明顯變化（P＞0.05），Cho/Cr值明顯升高（P＜0.01）。說明36 h急性完全SD并未造成波譜分析可探測(cè)的神經(jīng)元損害，SD所帶來的應(yīng)激損傷可能存在補(bǔ)償機(jī)制。Cho/Cr值在SD后明顯下降，提示急性SD明顯影響細(xì)胞膜水平的代謝，而中樞活性藥物莫達(dá)非尼可以緩解急性SD所造成的細(xì)胞膜代謝水平下降。

5 問題與展望

目前對(duì)睡眠障礙的研究還存在一些不足：①研究主要集中在OSAS、失眠、睡眠剝奪，其他睡眠障礙研究較少；②許多研究結(jié)果是在受試者清醒狀態(tài)下完成的，沒有真正在睡眠過程中掃描；③研究手段單一，沒有把多種FMRI技術(shù)或功能影像技術(shù)結(jié)合使用；④目前研究結(jié)果僅適用于群組，無法應(yīng)用到個(gè)體，也就是說無法應(yīng)用于臨床診斷；⑤中醫(yī)藥研究較少，已有一定數(shù)量的FMRI在中醫(yī)學(xué)應(yīng)用的文獻(xiàn)發(fā)表，尤其是在針灸領(lǐng)域應(yīng)用較多[31]，但睡眠研究方面較少。因此，以后的研究應(yīng)擴(kuò)大研究范圍，盡可能取得受試者睡眠過程中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，聯(lián)合其他研究手段，爭(zhēng)取將FMRI技術(shù)應(yīng)用于臨床診斷。同時(shí)，探索中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)與FMRI技術(shù)相結(jié)合的道路，為中醫(yī)客觀化研究提供新的工具和思路。

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Research app lication of functionalmagnetic resonance image in the sleep disorders

WU Hongyun1QIXianghua2
1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Ji'nan 250355,China;2.Department of Encephalopathy,Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province, Ji'nan 250011,China

Generalized functional magnetic resonance imaging(FMRI)include blood oxygenation level dependent (BOLD)imaging,perfusion weighted imaging(PWI),diffusion weighted imaging(DWI),diffusion tensor imaging(DTI), magnetic resonance spectroscopy(MRS)and so on.Application of FMRIon sleep disordersmainly concentrates in three areas of obstructive sleep apnea syndrome(OSAS),sleep deprivation(SD)and insomnia.Taking different FMRI technology as the key link to summarize the current situation of the application of FMRI in related diseases in order to analyze the deficiencies and make recommendations for further study.

Sleep disorder;Sleep apnea syndrome;Sleep deprivation;Insomnia;Functionalmagnetic resonance imaging

R766.43

A

1673-7210（2014）02（c）-0159-04

2013-10-21本文編輯：張瑜杰）

教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目（編號(hào)20113731110003）；國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科專項(xiàng)科研課題（省中科字[2013]8號(hào)-7）。

吳宏赟（1982-），男，山東鄄城人，山東中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專業(yè)在讀博士研究生，主要從事中醫(yī)情志相關(guān)疾病的研究。