尼群地平片在不同介質中的溶出度比較

王翼,繆婭妮,詹長娟,王華,徐偉

(南京理工大學泰州科技學院化工學院,泰州 225300)

尼群地平片在不同介質中的溶出度比較

王翼,繆婭妮,詹長娟,王華,徐偉

(南京理工大學泰州科技學院化工學院,泰州 225300)

目的 比較5個不同廠家尼群地平片的體外溶出情況,為臨床用藥提供參考。方法采用紫外分光光度法,參考現行標準《中華人民共和國藥典》2010年版及藥品品質再評價標準,分別選取0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)溶液及含有0.15%聚山梨酯80的水溶液、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質,測定尼群地平片的溶出度。結果在0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)介質中,60 min時,溶出度均＞75%,而在其余4種介質中,45 min溶出均未超過70%,根據相似因子f2法不同介質中的溶出曲線不相似。結論所考察廠家產品符合現行質量標準的要求,但均不符合藥品品質再評價的標準。尼群地平片在不同介質中的溶出行為有差異。

尼群地平;溶出度;分光光度法,紫外

溶出度實驗是評價口服固體制劑內在質量的一種重要手段,對保證不同生產企業生產的同一藥品具有相同品質和療效起到十分重要的作用,國家藥品審評中心也于2011年1月在其官方網站上提供了“日本厚生省藥品體外溶出實驗信息庫”,供用藥人員參考[1]。尼群地平片作為高血壓治療的主要藥物,目前國內已有上百家企業獲得尼群地平片生產許可[2]。并且我國的現行標準比日本標準,寬松很多[1,3]。不同廠家生產的尼群地平片的內在質量到底如何?筆者選取了5個生產廠家的尼群地平片作為對象,根據“藥品品質再評價工程”[4]通過體外溶出實驗反映其內在差別,為用藥提供參考。

1 儀器及試藥

1.1 儀器 UV2450紫外分光光度計(日本島津公司),ZRS-8L智能溶出實驗儀(天津市天大天發科技有限公司),AL 104分析天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]。

1.2 試藥 尼群地平片(規格:10 mg,A、B、C、D、E 5個廠家的批號分別為:201303082,13031602,130304, 157130157,121008)。鹽酸(無錫市佳妮化工有限公司,批號:20120215,分析純)、無水乙醇(無錫市佳妮化工有限公司,批號:20121210,分析純)、聚山梨酯-80 (國藥集團化學試劑有限公司,批號:20080324,分析純)、氯化鈉(無錫市佳妮化工有限公司,批號: 20091108,分析純)、磷酸氫二鈉(國藥集團化學試劑有限公司,批號:F20081104,分析純)、磷酸氫二鉀(江蘇強盛功能化學股份有限公司,批號:20120910,分析純)、無水乙酸鈉、冰乙酸(無錫市佳妮化工有限公司,批號:20100702,分析純)。尼群地平對照品(武漢大華偉業醫藥化工有限公司,批號:1311002,含量99.74%)。

2 方法與結果

2.1 紫外分光光度法的建立與評價

2.1.1 溶出介質的選擇 據國家藥審中心推薦的尼群地平片“藥品品質再評價”標準[1],分別選取900 mL含0.15%聚山梨酯-80的水溶液(介質Ⅰ)、pH1.2鹽酸溶液(介質Ⅱ)、pH4.0醋酸鹽緩沖液(介質Ⅲ)、pH6.8磷酸鹽緩沖液(介質Ⅳ)為溶出介質,具體配制方法參考文獻[4]。另選取現行質量標準中的“0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)900 mL”(介質Ⅴ)作為比較。

2.1.2 貯備液的配制 準確稱取尼群地平對照品100 mg,置500 mL量瓶中,用無水乙醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,得200μg·mL-1的尼群地平貯備液。

2.1.3 最大吸收波長的選擇 分別以上述5種介質作為溶液,配制一定濃度的尼群地平溶液,于波長200～400 nm范圍內進行紫外掃譜,結果顯示尼群地平最大吸收波長分別為354 nm(介質Ⅰ、Ⅴ),355 nm (介質Ⅱ),358 nm(介質Ⅲ),359 nm(介質Ⅳ)。

2.1.4 標準曲線的繪制 準確移取尼群地平貯備液1,2,3,4,5,6 mL置100 mL量瓶中,分別用以上5種溶出介質稀釋至刻度,在相應最大吸收波長測定吸光度,以吸光度值對濃度進行線性回歸,得不同溶出介質下的標準曲線方程及相關系數,結果顯示尼群地平在濃度2～12μg·mL-1范圍內線性關系良好。見表1。

2.1.5 5個廠家尼群地平片的含量測定 分別取5個廠家尼群地平片20片,精密稱定,研細。準確稱取尼群地平粉末適量(約相當于尼群地平10 mg),置100 mL量瓶中,用無水乙醇溶解并稀釋至刻度,濾過,作為供試品溶液。準確移取續濾液5 mL置100 mL量瓶中,加溶出介質Ⅰ稀釋至刻度,在354 nm波長處測定吸光度,計算含量,A、B、C、D、E 5個廠家的尼群地平片的相對標識百分含量分別為(100.5±0.59)%, (100.1±0.87)%,(99.6±1.10)%,(99.8±0.77)%, (101.7±1.73)%(n=3)。

表1 尼群地平標準曲線方程

2.1.6 回收率實驗 準確移取已知含量的供試品溶液5 mL,置100 mL量瓶中,按含量的80%,100%, 120%加入尼群地平貯備液(各平行操作3份),用溶出介質稀釋至刻度,在相應最大吸收波長處測定吸光度,根據標準曲線方程計算相應的回收率(n=9),尼群地平在Ⅰ～Ⅴ種溶出介質中的平均回收率分別為99.5%(RSD=1.86%),100.1%(RSD=1.97%), 100.1%(RSD=2.41%),99.3%(RSD=2.01%), 99.6%(RSD=0.50%)。

2.1.7 穩定性實驗 準確移取“2.1.5”項下的供試品溶液5 mL,置100 mL量瓶中,分別加5種溶出介質稀釋至刻度,在室溫下放置,于0,2,4,6,8,12,24 h測定吸光度,結果吸光度RSD值介于0.32%～0.52% (n=7)。

2.1.8 精密度實驗 用上述5種溶出介質分別配制濃度為8μg·mL-1的尼群地平對照品溶液,在相應最大吸收波長處測定吸光度,平行測定6次,結果吸光度RSD值介于0.28%～0.87%(n=6)。

2.2 溶出度實驗 分別選取上述5種溶出介質,體積均為900 mL,轉速為100 r·min-1,照《中華人民共和國藥典》2010版二部溶出度測定法(附錄ⅩC第二法),分別在5,10,15,20,30,45,60,90,120 min時取溶液適量,經孔徑0.45μm微孔濾膜過濾,取續濾液于最大吸收波長處測定吸光度,根據標準曲線方程計算累計溶出度,繪制溶出曲線(n=6)。5個廠家的產品均在介質Ⅴ中的溶出最好,均能滿足現行質量標準的要求。但在介質Ⅰ中,45 min溶出24.8%～51.3%;在介質Ⅱ中,45 min溶出27.0%～44.5%;在介質Ⅲ中,45 min溶出22.0%～36.3%;在介質Ⅳ中, 45 min溶出33.9%～60.4%。另外,溶出曲線的比較采用相似因子f2法[5]。經計算,在介質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中,A廠家產品的4條溶出曲線均相似(f2＞50),B廠家的產品在介質Ⅲ和介質Ⅳ的溶出曲線不相似(f2= 45),C廠家的產品在介質Ⅰ和介質Ⅲ、介質Ⅱ和介質Ⅳ、介質Ⅲ和介質Ⅳ的溶出曲線均不相似(f2分別為41,47,35),D廠家的產品在介質Ⅰ和介質Ⅳ、介質Ⅱ和介質Ⅳ、介質Ⅲ和介質Ⅳ的溶出曲線均不相似(f2分別為44,42,36),E廠家的產品在介質Ⅰ和介質Ⅲ、介質Ⅲ和介質Ⅳ的溶出曲線均不相似(f2分別為47, 46)。見圖1。

3 討論

尼群地平在含有聚山梨酯-80的介質中,經實驗,發現237 nm附近處的吸收峰會出現裂峰,但354 nm處的吸收峰不受影響,所以,筆者選取354 nm作為紫外檢測波長。尼群地平在不同介質中最大吸收波長存在差異,可能與介質的pH及極性有關。

圖1 5個廠家尼群地平片在5種介質中的溶出曲線

對于口服固體制劑,溶出度是十分重要的體外評價指標,而一個良好的溶出度標準不僅保證制劑在體內的良好吸收,對不同廠家生產的同一產品的質量也應有很好的區分能力。從這一點上,尼群地平片的我國現行溶出度標準中,溶出介質選用0.1 mol·L-1鹽酸-乙醇(70∶30)溶液值得商榷。從本實驗中,也可以看出該介質對不同質量的產品區分能力太小。溶出介質的選擇不能為了提高體外溶出“效果”而忽略人體的生理條件,不能“為了溶出而溶出”。

尼群地平片的我國現行溶出度標準為:采用介質Ⅴ,60 min時溶出度需＞75%;而《日本橙皮書》的要求為:在介質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中,45 min時,溶出度需均＞70%,且溶出曲線近乎完全一樣,即要求尼群地平片在以上4種介質中均具有良好溶出。本溶出度實驗結果均遠遠低于《日本橙皮書》的要求,而這一標準也正是目前國家藥審中心推薦的標準,特別是在介質Ⅲ中,各廠家產品的溶出度均表現最差。而且,所比較的5個廠家的產品不僅在溶出限度上不能滿足“藥品品質再評價”的要求,在4種介質中的溶出行為也不能保持相似(A廠家除外,但遺憾的是A廠家產品溶出限度不符合要求)。故所考察的5個廠家的產品在溶出限度及各溶出介質中溶出曲線的相似性上均不能滿足藥品品質再評價的要求,這與各廠家的制備工藝密切相關。廠家只有改良制劑的制備工藝,使其產品在不同的pH介質中均能較好溶出,才能從根本上提高質量。

目前,我國在推行藥品品質再評價工程,參比制劑的選擇是一項非常重要的工作,一個良好的參比制劑可以為其他的生產廠家提供“方向”。本實驗中尼群地平片未能找到合適的“原研制劑”,僅從市場占有率較高的廠家中隨機抽取了5家,從實驗結果來看,這5個廠家均不能滿足參比制劑的要求。今后還需擴大分析范圍,盡快考察出質量好的參比制劑,為群眾用藥提供參考,同時,生產廠家也應根據要求提高生產技術,提升產品質量。

[1] 國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.日本厚生省藥品體外溶出實驗信息庫的聲明[EB/OL].[2011-01-01].http://www.cde.org.cn/drugInfo.do?method=init&frameStr=3.

[2] 國家食品藥品監督管理總局.藥品查詢[EB/OL].[2014-01-20]http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base. jsp.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010:232.

[4] 謝沐風.簡介日本“藥品品質在評價”工程(溶出度研究系列一)[J].中國藥品標準,2005,6(6):42-46.

[5] 藥品審評中心.普通口服固體制劑溶出度實驗技術指導原則[EB/OL].[2012-11-19].http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=177.

DOI 10.3870/yydb.2014.12.027

R972.2;R927.2

B

1004-0781(2014)12-1639-03

2014-01-28

2014-04-10

王翼(1980-),男,山西臨汾人,講師,碩士,研究方向:藥物新劑型的開發。電話:0523-86150675,E-mail: lywy226@163.com。