慢性心力衰竭患者醛甾酮受體拮抗藥應用分析

李靜,謝誠

(1.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科,無錫 214023;2.蘇州大學附屬第一醫院藥學部,蘇州 215006)

慢性心力衰竭患者醛甾酮受體拮抗藥應用分析

李靜1,2,謝誠2

(1.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科,無錫 214023;2.蘇州大學附屬第一醫院藥學部,蘇州 215006)

目的 調查分析慢性心力衰竭患者醛甾酮受體拮抗藥(MRA)的使用情況。方法搜集蘇州大學附屬第一醫院心血管內科2012年8月至2013年7月住院的慢性心力衰竭病例資料,對患者臨床特征、MRA使用情況進行回顧性分析。結果共納入患者621例,其中使用MRA424例,均為螺內酯,60.1%用藥患者左室射血分數(LVEF)≤40%。螺內酯起始和維持劑量均為20 mg·d-1,與血管緊張肽轉化酶抑制藥/血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥、β受體阻斷藥及袢利尿藥聯合使用率分別為85.1%,90.3%,90.6%。導致停藥的不良反應包括血清肌酐增高10例和高鉀血癥20例。結論該院MRA使用基本合理,但與治療指南要求尚有一定差距。

螺內酯;醛甾酮受體拮抗藥;心力衰竭,慢性

心血管系統存在獨立的腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(renin-angiolensin-aldosterone system,RAAS),且不受全身RAAS的影響。心功能不全時,該系統活躍,醛甾酮合成、釋放增加,短時間內心臟的代償作用使心排出量增加,但長期醛甾酮升高可引起電解質紊亂、水鈉潴留,心肌和血管間質膠原合成增多,導致纖維化,使心功能不全進行性加重。各國指南均已確立以血管緊張肽轉化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker,ARB)等神經內分泌抑制劑為基礎的心力衰竭(心衰)治療原則,但長期應用ACEI/ARB可出現“醛甾酮逃逸”現象使醛甾酮水平再次升高,導致抗心衰療效下降,影響預后。醛甾酮受體拮抗藥(mineral corticoid recept antagonist,MRA)可協助ACEI/ARB進一步控制醛甾酮水平,減少心肌及血管纖維化,改善左室重構,降低心衰患者病死率[1]。本研究旨在了解我院慢性心衰患者MRA的應用現狀,為心衰規范化治療提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 納入對象 選擇蘇州大學附屬第一醫院心血管內科2012年8月至2013年7月住院的慢性心衰患者。入選標準:以器質性心臟病為第一診斷,心功能紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)評級Ⅱ至Ⅳ級。排除標準:①肺源性心臟病;②急性心衰或慢性心衰急性加重;③急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3個月以內;④并發嚴重肝腎功能不全或其他嚴重的急性疾病。

1.2 方法 按照統一制定的表格逐項填寫患者的病歷信息。①患者基本情況:性別、年齡、基礎心臟病、并發疾病、NYHA心功能分級等;②MRA使用情況:起始劑量、維持劑量、減量及停用、用藥禁忌證、并用的利尿藥、其他神經內分泌抑制藥等;③體征及實驗室檢查:心率、血壓、左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、B型鈉尿肽前體(pro-B-type natriuretic peptide,pro-BNP)、肝腎功能、電解質等。

1.3 評價標準 參照《2012歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)急、慢性心衰診斷和治療指南》和《2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南》,規定MRA適應證為已使用ACEI(或ARB)和β受體阻斷藥,仍有持續癥狀(NYHAⅡ至Ⅳ級)LVEF≤40%者。禁忌證為肌酐＞221.0 μmol·L-1、血鉀＞5.0 mmol·L-1。目標劑量為指南推薦的達標劑量即20 mg·d-1。

2 結果

2.1 一般資料 共調查患者621例,年齡18～96歲,平均(68.69±13.28)歲,其中男397例,女224例。入選患者心功能NYHAⅡ級111例(17.9%)、Ⅲ級270例(43.5%)、Ⅳ級240例(38.6%)。病因構成以高血壓性心臟病和冠心病為主,分別為229例(36.9%)和165例(26.6%)。

2.2 MRA使用率 使用MRA患者共424例(68.3%),男276例(65.1%),女148例(34.9%), LVEF≤40%者共255例,占用藥例數60.1%,心功能Ⅲ、Ⅳ級使用率顯著高于Ⅱ級(Χ2=59.720,P＜0.01,見表1),與ACEI/ARB、β受體阻斷藥同時使用者256例(60.4%)。

表1 不同等級心功能患者MRA使用情況

2.3 用法用量 424例患者均選用螺內酯,維持量均為20 mg·d-1,其中120例為初次使用該藥,起始劑量均給予20 mg·d-1。

2.4 與其他神經內分泌抑制藥聯合使用情況 424例患者中,361例(85.1%)聯合使用ACEI/ARB,383例(90.3%)聯用β受體阻斷藥,3類藥物聯合使用者325例(76.7%),見表2。ACEI/ARB涉及品種包括貝那普利(8.60±3.23)mg·d-1、福辛普利(9.48± 1.52)mg·d-1、培哚普利(3.78±1.55)mg·d-1、依那普利(12.00±4.00)mg·d-1、厄貝沙坦(142.56± 33.48)mg·d-1、氯沙坦(93.75±29.97)mg·d-1、替米沙坦(77.50±23.32)mg·d-1等,β受體阻斷藥包括琥珀酸美托洛爾(38.55±21.10)mg·d-1、酒石酸美托洛爾(59.46±33.93)mg·d-1、卡維地洛(19.40± 15.27)mg·d-1等。

2.5 與利尿藥聯合使用情況 424例患者中,使用袢利尿藥者384例(90.6%),其中59例聯合使用噻嗪類和袢利尿藥,2例單用噻嗪類利尿藥。

2.6 減量及停用 424例患者無藥物減量情況,30例患者因出現不良反應停藥,包括10例血肌酐＞221.0 μmol·L-1,20例高鉀血癥(血鉀＞5.5 mmol·L-1)。其中17例高鉀血癥者與ACEI/ ARB聯用,3例未同時使用袢利尿藥。出現高鉀血癥患者平均血肌酐水平(148.8±63.0)μmol·L-1,其余患者平均血清肌酐(94.1±34.7)μmol·L-1(t= 6.554,P＜0.01)。

3 討論

在慢性心衰患者神經內分泌拮抗治療過程中,早期應用ACEI/ARB后,血清醛甾酮水平可以短暫下降,但很快便再度上升并超過基礎水平,即使是高劑量ACEI/ARB,也不能抑制醛甾酮水平的升高,即“醛甾酮逃逸”現象,此時唯有使用MRA才能完全阻抑醛甾酮的作用[2]。螺內酯和依普利酮可阻斷與醛甾酮和其他皮質類固醇結合的受體,是最具特征的MRA。1999年隨機螺內酯評價研究(randomized aldactone evaluation study,RALES)試驗闡明了長期口服小劑量螺內酯可使嚴重慢性心衰患者的病死率下降30%,住院率下降35%,并且使癥狀顯著改善[3]。2010年公布的依普利酮在輕度心衰患者住院和存活的研究(eplerenone in mild patients hospitalization and survival study in heart failure,EMPHASIS-HF)因依普利酮組心血管事件改善優勢顯著而提前終止,與安慰藥組相比,依普利酮不僅使慢性心衰患者主要聯合終點事件顯著減少,而且心血管病死亡和心衰住院均出現降低,同時次要終點中患者的全因死亡、任何原因的入院以及心衰入院等事件顯著減少[4]。2012年ESC和2013年美國心臟病學院/美國心臟學會(American College of Cardiology/American Heart Association,ACCF/AHA)的心衰指南均將MRA作為利尿藥、ACEI/ARB和β-受體阻斷藥應用后仍有持續癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)患者的治療推薦(Ⅰ類推薦,A級證據)[5-6]。

目前應用的MRA主要包括螺內酯和依普利酮,前者屬非選擇性MRA,后者則為一種選擇性MRA[7],但后者尚未在我國上市,臨床應用以螺內酯為主。調查發現,我院所應用MRA也均為螺內酯。本調查中68.3%的慢性心衰患者使用MRA,心功能Ⅲ、Ⅳ級患者使用率顯著高于Ⅱ級,LVEF≤40%者占60.1%,76.7%用藥患者聯合使用ACEI/ARB和β-受體阻斷藥,符合該藥應用特點,但與《指南》推薦的“對盡管用了ACEI/ARB和β-受體阻斷藥的治療仍有持續癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級) LVEF≤40%的患者推薦使用MRA降低心衰住院和早亡的危險”存在一定差距。分析原因可能為:①患者存在ACEI/ARB、β-受體阻斷藥用藥禁忌,或患者使用上述藥物某一類后未達目標劑量而血壓已不可耐受,導致另一類藥無法加用,故將MRA作為其中一種神經內分泌抑制藥的替代;②患者雖LVEF＞40%,但ACEI/ ARB、β-受體阻斷藥均未達目標劑量且癥狀緩解不明顯。

表2 MRA與神經內分泌抑制藥聯合使用情況

424例患者螺內酯維持量均為20 mg·d-1,符合《2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南》推薦,120例初次用藥者起始劑量也均為20 mg·d-1,大于指南推薦的10 mg·d-1,值得商榷。MRA應用的主要危險是腎功能異常和高鉀血癥。本調查共有30例患者因腎功能異常或高鉀血癥停藥,高鉀血癥患者血清肌酐水平明顯高于其他患者。因此建議起始小劑量給藥,腎功能減退患者尤應如此,并加強監測腎功能及血鉀水平,耐受良好再增至維持劑量。

本調查中424例患者85.1%聯合使用ACEI/ARB, 94.0%聯合使用袢利尿藥,4.7%患者出現高鉀血癥,其中85%高鉀血癥患者聯用ACEI/ARB,15%未使用袢利尿藥。MRA和ACEI/ARB均有保鉀作用,兩類藥同時使用,特別是大劑量應用ACEI/ARB時,可增加高鉀血癥風險。我院現主要采取以下措施降低高鉀血癥風險:①血鉀＞5.0 mmol·L-1患者暫緩給藥,先予加強利尿,待血鉀降低后再給藥;②除非低鉀血癥患者(血鉀＜3.5 mmol·L-1),起始用藥后均加用袢利尿藥;③加強血鉀監測,3～5 d一次,一旦血鉀＞5.5 mmol·L-1,立即停用MRA,ACEI/ARB減量。仍出現高鉀血癥原因可能為:①聯合使用的ACEI/ARB劑量偏大,如依那普利平均劑量12 mg·d-1,超過指南推薦劑量≤10 mg·d-1;②袢利尿藥用量相對不足;③血鉀監測不到位,尤其存在腎功能不全患者監測周期過長。因此,建議在MRA和ACEI/ARB聯合使用時,注意調整后者劑量及袢利尿藥用量,并縮短血鉀監測周期。

關于MRA療程目前尚無統一意見,本調查也發現所有患者使用螺內酯后均長期維持,不再進行劑量調整或停藥,除非出現嚴重不良反應,藥師認為此舉欠妥。目前我國應用的螺內酯為非選擇性MRA,長期使用由于其對受體的低選擇性,可同時作用于其他激素受體,從而引發性欲低下、女性月經紊亂、男子女性化、陽痿等雌激素樣不良反應,RALES試驗已證實螺內酯組的男性患者中乳房女性化、乳房脹痛等的發生率高達10%[3]。此外,慢性心衰患者需長期使用ACEI/ ARB抑制神經內分泌治療,指南推薦的維持劑量通常偏大;同時患者病情穩定后利尿藥會逐步減量至小劑量維持,部分患者用量甚微,以上因素均可能導致高鉀血癥風險增加。因此藥師認為,慢性心衰患者長期加用螺內酯仍需慎重,心功能改善后可酌情停用。

綜上所述,我院的MRA使用基本合理,但存在用藥指征過于寬松、起始劑量偏大等問題。尤其60.4%患者MRA與ACEI/ARB或β受體阻斷藥同時使用值得商榷。建議臨床提高僅用ACEI/ARB和β受體阻斷藥使用率及劑量達標率,MRA僅應作為一種補充,而非起始治療方案的組成部分或上述兩種神經內分泌抑制藥的替代。在長期用藥過程中需注意把握MRA療程,保障藥物治療安全性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.013

R972.1;R541.61

B

1004-0781(2014)08-1032-03

2013-09-26

2014-01-30

李靜(1981-),女,江蘇無錫人,主管藥師,碩士,從事臨床藥學工作。電話:0510-85351288,E-mail:wx_xm@ sina.com。