消癌平注射液聯合化學治療對非小細胞肺癌的臨床療效及安全性Meta分析

陶小鑫，于浩，柏建嶺

(南京醫科大學公共衛生學院，南京 210029)

消癌平注射液聯合化學治療對非小細胞肺癌的臨床療效及安全性Meta分析

陶小鑫，于浩，柏建嶺

(南京醫科大學公共衛生學院，南京 210029)

目的 系統評價消癌平注射液聯合化學治療(化療)對非小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法采用Meta分析方法,制定原始文獻的納入標準、排除標準及檢索策略,計算機檢索中國知網(1979年～2012年)、維普數據庫(1989年～2012年)和萬方數字化期刊群(1998年～2011年)和Pubmed數據庫,按Cochrane評價標準評價文獻質量。結果共納入11個研究。消癌平注射液聯合化療治療非小細胞肺癌的合并有效率為50.41%(95%CI:45.12%～55.70%),單用化療的合并有效率為39.44%(95%CI:34.33%～44.62%)。消癌平注射液聯合化療的有效率是單用化療的1.28倍,差異有統計學意義(95%CI:1.09～1.52,P<0.01);生活質量提高率是單用化療的1.90倍(95%CI:1.55～2.33,P<0.01);白細胞減少發生率比單用化療降低25%,差異有統計學意義(RR=0.75,95%CI:0.59～0.96,P<0.05),其他不良反應兩組差異無統計學意義。結論消癌平注射液聯合化療治療非小細胞肺癌的有效率、生活質量提高率均優于單用化療,白細胞減少發生率低于單用化療。

消癌平注射液；化學治療；癌,肺,非小細胞；Meta分析

目前,肺癌是全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤［1］。2006年,死于肺癌的患者超過16萬例,占癌癥死亡總數的28%,而新診斷的肺癌病例約有174 470例,占新診斷癌癥的12%［2］。非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌總數的85%,確診后大多已屬晚期,不宜行手術治療［3］,因此,化學治療(化療)在NSCLC患者的綜合治療中占有很重要的地位。

消癌平注射液(20 mL,靜脈注射,以下簡稱“消癌平”)源于中藥通關藤的制劑。通關藤又名通光散,為云南、貴州一帶的民間草藥。1969年因民間應用于惡性腫瘤有效而開始逐漸應用于癌癥的治療。經過一系列藥理研究和臨床研究,1984年現代工藝制成的消癌平經批準上市,成為國家正式上市產品,用于多種惡性腫瘤的臨床治療。關于消癌平聯合化學治療(化療)治療NSCLC的報道較多,但缺少大規模的臨床研究,且各研究間結果存在差異,因此筆者在本研究中采用Meta分析方法,系統性評價消癌平治療NSCLC的有效性與安全性,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機電子檢索中國知網(1979～2012年)、維普數據庫(1989～2012年)和萬方數字化期刊群(1998～2011年)和Pubmed數據庫。中文檢索式(Abstract=肺癌or Key Words=肺癌)and (Abstract=消癌平or Key Words=消癌平),英文檢索式為(Xiaoaiping and Lung cancer)。對納入文獻的參考文獻進行檢索篩查,避免漏檢。文獻語種限為中文和英文。

1.2 入選標準 ①原始研究的類型為隨機對照臨床試驗或臨床對照試驗；②入選病例為經病理學或細胞學證實的NSCLC患者；③入選者有可測量的病灶；④Karnofsky生活質量評分≥50分,預期生存期>3個月；⑤入組前4周未接受其他化療或放射治療(放療)；⑥治療組采用消癌平聯合化療；對照組單用化療治療,療程劑量不限；⑦療效指標以WHO實體瘤療效評定標準或RECIST標準,分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response,PR)、病灶穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)4個級別；⑧生活質量評價采用Karnofsky生活質量評分；⑨觀察白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、神經毒性等的發生情況,評價安全性。

1.3 排除標準 ①加用其他療法,如化療加放療；②數據重復或已納入其他研究的數據,選擇樣本量較大的研究。

1.4 質量評價 由2位評價者獨立按上述標準收集資料,得到一致的結果。納入本研究的文獻臨床試驗方法學質量評價按照Cochrane Handbood for Systematic Reviews of Intervention推薦的“偏倚風險評估”工具進行評價,具體標準包括:①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏,方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出,如有,是否采用ITT(Intention-to-Treat)分析。如果4條質量標準均完全滿足,則該研究存在偏倚的可能性最小,評為A級；如果其中任何一條或多條質量評價標準僅為部分滿足(不清楚),則該研究存在偏倚的可能性為中等程度,評為B級；如果其中任何一條或多條質量評價標準完全不滿足(未使用或不正確、不充分),則該研究存在相應偏倚的高度可能性,評為C級。

2 結果

2.1 研究特征與質量 初檢出文獻54篇,經過逐一閱讀題目、摘要初篩后排除32篇,進一步閱讀全文根據指定的納入標準進行篩選,最終納入11篇。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

根據Cochrane Handbood for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準對文獻質量進行了評價與分級,見表2。本次納入11項研究中,其中隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)9篇［4-12］評級為B級,臨床對照試驗(controlled clinical trial,CCT)2篇［13-14］評級為C級。所有研究均比較了患者性別、年齡等基線資料,結果顯示治療組與對照組具有可比性。

2.2 有效率的分析 共有11個試驗報道了消癌平聯合化療與單用化療治療NSCLC的有效率,其中治療組共治療331例,對照組共治療333例。各研究間具有同質性(異質性檢驗Χ2=2.33,P=0.993,I2=0.0%)。固定效應Meta分析模型結果顯示,治療組的有效率為50.41%(95%CI,45.12%～55.70%),對照組的有效率為39.44%(95%CI,34.33%～44.62%),治療組有效率是對照組的1.28倍(95%CI:1.09～1.52,P= 0.004),差異有統計學意義。可以認為消癌平聯合化療有效率高于單用化療。結果見圖1。

2.3 生活質量提高率分析 共有9個研究報道了治療組與對照組NSCLC的生活質量提高率,其中治療組共治療283例,對照組共治療287例。各研究間具有同質性(異質性檢驗Χ2=11.21,P=0.190,I2= 28.6%)。固定效應Meta分析模型結果顯示,治療組的生活質量提高率是對照組的1.90倍［95%CI: (1.55,2.33),P<0.001］,差異有統計學意義。可以認為消癌平聯合化療生活質量提高率優于單用化療。結果見圖2。

表2 納入研究文獻的質量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

圖1 消癌平聯合化療與單用化療治療NSCLC有效率比較的森林圖Fig.1 Forest plot on efficiency of xiaoaiping combined w ith chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

2.4 安全性 納入研究的8篇文獻進行了白細胞減少的觀察,經Meta分析結果顯示,治療組白細胞減少發生率比對照組降低25%［RR=0.75,95%CI:(0.59, 0.96),P=0.021］,差異有統計學意義(圖3)；治療組血紅蛋白減少、血小板減少、惡心、神經毒性發生率和對照組比較差異均無統計學意義。

圖2 消癌平聯合化療與單用化療治療NSCLC生活質量提高率比較的森林圖Fig.2 Forest plot on improving rate of life quality of xiaoaiping combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

2.5 敏感性分析 敏感性分析結果顯示每次剔除一個研究,剩余10個研究的RR合并的結果點估計方向一致,且可信區間下限均>1,見圖4,故每篇研究對結果的影響甚微。

2.6 發表性偏倚 用Begg′s檢驗顯示漏斗圖基本對稱,不存在發表偏倚(P=0.533)(圖5)。

3 討論

藥理研究表明,消癌平能夠通過抑制PI3K-Akt信號通路而使腫瘤細胞周期發生阻滯［15］,上調促腫瘤細胞凋亡基因,下調抑制基因誘導腫瘤細胞凋亡［16］,并且能恢復耐藥NSCLC對吉非替尼的敏感性［17］,因此臨床廣泛用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等惡性腫瘤的治療。但目前仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究來充分證實消癌平的臨床療效與安全性。

圖3 消癌平聯合化療與單用化療治療NSCLC白細胞減少發生率比較的森林圖Fig.3 Forest p lot of incidence on leukocyte reduction of xiaoaiping combined w ith chem otherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

圖4 消癌平聯合化療與單用化療治療NSCLC有效率比較之敏感性分析森林圖Fig.4 Forest p lot of sensitivity analysis on efficiency of xiaoaiping combined w ith chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

圖5 納入隨機對照試驗的“漏斗圖”Fig.5 Funnel p lots of included RCT

本系統評價共納入11個臨床試驗,其中9個研究是隨機對照試驗,2個研究是非隨機對照試驗。隨機效應的Meta分析結果顯示,有效性方面,消癌平聯合化療的有效率、生活質量提高率均高于單用化療。安全性方面,消癌平聯合化療的白細胞減少發生率低于單純化療。此次系統評價基本能夠說明消癌平聯合化療治療NSCLC在有效性、生活質量提高及安全性方面要優于單用化療。

納入研究的11個臨床試驗均沒有描述分配隱藏和盲法,這與腫瘤藥物臨床試驗的特殊性有關,但是11個研究均為小樣本試驗,沒有多中心臨床試驗,且沒有具體描述隨機的方法,這些因素不利于試驗偏倚的控制,為有足夠可靠的證據表明消癌平治療腫瘤的有效性與安全性,今后的研究應致力于提高研究質量,采用真正充分的隨機方法分組,做好分配隱藏,盡量采用盲法評價療效；研究報告應采用國際通用的“隨機對照試驗報告標準”,詳盡清楚地描述研究的設計和實施過程；采用通用的終點測量指標,以進一步系統評價。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.013

Meta-analysis and Therapeutic Effect of Xiaoaiping Injection Combined with Chemotherapy for NSCLC

TAO Xiao-xin,YU Hao,BAIJian-ling
(School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing 210029, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety ofχiaoaiping injection combined with chemotherapy on patientswith non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThe inclusion and exclusion criteria and retrieval strategies of original documents,computer retrieval of CNKI(1979-2012),WEP database(1989-2012)and the journal ofdigital periodicals (1998-2011)and Pubmed database with computer were developed by using Meta analysis methods,and the quality of literatures was assessed according to Cochrane review criteria.ResultsEleven researcheswere included.Itwas shown that the efficacy ofχiaoaiping injection combined with chemotherapy was 50.41%(95%CI:45.12%-55.70%),1.28 times(95%CI: 1.09-1.52,P<0.01)of chemotherapy alone(39.44%,95%CI:34.33%-44.62%).Xiaoaipinginjection combined with chemotherapy improved quality of life 1.90 times asmuch as chemotherapy alone(95%CI:1.55-2.33,P<0.01),and lowered the incidence of leukocyte reduction by 25%in comparison to chemotherapy alone(RR=0.75,95%CI:0.59-0.96,P<0.05). No significant difference in occurrence of adverse reactions was observed between the two treatments.ConclusionThe combination ofχiaoaiping injection with chemotherapy can improve the efficacy and quality of life,reduce the incidence of leukocyte reduction compared with using chemotherapy alone for patientswith NSCLC.

Xiaoaipinginjection;Chemotherapy;Cancer,lung,non-small cell;Meta-analysis

R979.1;R969.3

A

1004-0781(2014)01-0048-06

2013-07-11

2013-08-30

陶小鑫(1978-),男,江蘇如皋人,工程師,在讀碩士,主要從事新藥臨床研究與上市后評價工作。電話：025-83194781,E-mail：starlettao@gmail.com。

于浩(1962-),女,南京人,教授,博士,主要從事臨床試驗設計、分析與評價的理論與方法研究,長期從事生物統計學教學科研工作。電話：025-86868434,E-mail：njyuhao@vip.sina.com。