心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)

周玲,包健安

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)

周玲,包健安

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,蘇州 215006)

目的 分析心臟瓣膜置換術(shù)后患者口服華法林抗凝過(guò)度的原因,為更好地開展該類患者臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。方法對(duì)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管外科2012年6月～12月因心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝過(guò)度的39例患者進(jìn)行分析,內(nèi)容包括性別、年齡、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、臨床癥狀、抗凝過(guò)度的可能原因等。結(jié)果39例抗凝過(guò)度患者中,有10例患者抗凝過(guò)度的原因不明;29例患者有相關(guān)原因,其中10例患者出現(xiàn)與華法林相關(guān)的出血性不良反應(yīng)。結(jié)論多種因素可影響華法林抗凝治療,為更好地對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后患者進(jìn)行抗凝治療,有必要對(duì)該類患者進(jìn)行華法林抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

華法林;置換術(shù),瓣膜;抗凝治療;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

華法林是香豆素類口服抗凝血藥,臨床主要用于血栓栓塞性疾病,還可用于心房顫動(dòng)患者、心臟瓣膜置換術(shù)后、心肌梗死后的抗凝治療。在臨床使用過(guò)程中存在很大的個(gè)體差異,其產(chǎn)生的原因有人口學(xué)特征、病理生理因素、聯(lián)合用藥、飲食習(xí)慣及遺傳因素等,而出血傾向是抗凝治療過(guò)程中最主要的并發(fā)癥。筆者在本文通過(guò)具體案例,分析可能使華法林引起過(guò)度抗凝的原因,為臨床藥師參與臨床工作、提高患者用藥安全性和有效性提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將我院心血管外科2012年6月～12月因心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林,隨訪過(guò)程中出現(xiàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)＞3.0的患者作為研究對(duì)象,共39例,其中男14例,女25例;年齡22～80歲,平均54.05歲,術(shù)后時(shí)間19 d～16年。均行心臟瓣膜置換術(shù),其中二尖瓣置換17例,二尖瓣+主動(dòng)脈瓣置換11例,主動(dòng)脈瓣置換11例。39例患者隨訪時(shí)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)均＞35.0 s, INR均＞3.0。39例患者中伴有出血者10例,包括牙齦出血2例,四肢瘀血斑4例,四肢出血點(diǎn)、腰部延伸至大腿有瘀血斑、眼底出血、月經(jīng)量增多各1例。

1.2 研究方法 與患者溝通,了解其生活、飲食及疾病狀況改變等。將39例患者的臨床數(shù)據(jù)按性別、年齡、PT和INR值、臨床癥狀、抗凝過(guò)度的可能原因等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

39例抗凝過(guò)度患者基本情況見(jiàn)表1,兩組相關(guān)數(shù)據(jù)與性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

39例抗凝過(guò)度患者中,有10例患者抗凝過(guò)度原因不明(患者自我感覺(jué)沒(méi)有生活、飲食、疾病狀況改變),29例有相關(guān)原因。具體原因見(jiàn)表2。

39例患者中有29例患者進(jìn)行了CYP2C9及VKORC1的結(jié)果分析,結(jié)果22例基因型為*1/*1, AA;6例基因型為*1/*1,AG;1例基因型為*1/* 3,AA。

3 討論

患者在服用華法林期間出現(xiàn)抗凝過(guò)度與多種因素有關(guān),由于華法林的藥動(dòng)學(xué)受多種藥物、食物和病理生理狀態(tài)及遺傳因素的影響,個(gè)體差異很大,控制抗凝療效在合適的范圍與患者的配合密不可分,臨床藥師在工作中通過(guò)用藥指導(dǎo)和抗凝治療教育,可以減少瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[1-2]。

由表1可知,女患者較男患者多,這與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道[3]女患者的PT及INR有效治療范圍要比男患者小的結(jié)論一致,且女性出血癥狀比例大于男性。年齡、PT及INR水平、服用劑量與性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1 華法林與食物相互作用 華法林是香豆素類抗凝藥,在體內(nèi)拮抗維生素K的作用。可以抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成。人體中維生素K的主要來(lái)源是腸道細(xì)菌生物合成的維生素K2(甲基萘醌類)和飲食攝入的維生素K1(植物甲萘醌)。39例患者中有12例INR升高可能與食物相關(guān)。

表1 39例華法林抗凝過(guò)度患者基本情況 ±s

表1 39例華法林抗凝過(guò)度患者基本情況 ±s

性別例數(shù)年齡/歲PT/ s INR服用劑量/ (mg·d-1)有出血癥狀/例男1454.71±12.7842.30±6.873.67±0.652.07±0.712女2553.68±10.2944.06±8.503.83±0.752.08±0.768總平均值54.05±11.0943.43±7.903.77±0.712.08±0.73

表2 29例患者抗凝過(guò)度相關(guān)原因

3.1.1 影響維生素K吸收 維生素K的主要來(lái)源之一是食物攝入,患者由于某種原因?qū)е率秤麥p退,使食物攝入維生素K的量減少,可使華法林劑量已穩(wěn)定的患者INR值升高,從而可導(dǎo)致華法林抗凝過(guò)度。在12例患者中有6例分別由于頭暈伴惡心嘔吐、輕度腹瀉后食納不佳、胸悶心悸等引起食欲減退,從而使華法林抗凝作用增加。

3.1.2 影響華法林代謝 1例患者連續(xù)2 d每天食用近一個(gè)柚子,第3天復(fù)查示INR升高。由于柚子可抑制肝藥酶CYP1A2/3A4活性,從而可減弱華法林的代謝,使華法林血藥濃度增高、作用增強(qiáng)[4],服用華法林的患者應(yīng)注意柚子對(duì)華法林抗凝治療的影響。

1例患者腹瀉合并飲用啤酒,復(fù)查INR升高。該患者INR升高可能與維生素K攝入減少及一次性攝入大量酒精抑制華法林代謝有關(guān)[5]。

3.1.3 影響凝血功能 為增進(jìn)營(yíng)養(yǎng),有3例患者持續(xù)幾天服用較多的魚類,復(fù)查示INR升高。魚類中含有豐富的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),EPA和DHA屬于ω3不飽和脂肪酸家族中的重要成員,可影響血小板與維生素K的凝血功能[6],因此服用華法林的患者如果食用量偏大,可能會(huì)增強(qiáng)抗凝作用。

有一例患者復(fù)查時(shí)INR偏高,自我感覺(jué)除服用較多白木耳外無(wú)藥物及生活等特殊改變。

以上病例說(shuō)明,服用華法林的患者飲食改變有潛在的臨床意義,為了減少這些因素的影響,臨床藥師在進(jìn)行華法林用藥宣教時(shí)應(yīng)告知患者飲食注意葷素搭配,對(duì)華法林影響較大的食物不要一次進(jìn)食太多。華法林的劑量調(diào)整應(yīng)該以患者平時(shí)的飲食為基礎(chǔ),禁忌飲食攝入維生素K沒(méi)有必要,但患者需要保持相對(duì)穩(wěn)定的膳食結(jié)構(gòu)。

3.2 華法林與疾病或藥物相互作用 華法林與藥物產(chǎn)生相互作用的主要機(jī)制是通過(guò)影響華法林的肝臟代謝和與血漿蛋白結(jié)合。華法林在體內(nèi)的代謝主要是通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)酶系,因此,能夠抑制CYP活性的藥物均可使華法林的代謝減慢,半衰期延長(zhǎng),抗凝作用增強(qiáng)。除了在考慮藥物與華法林可能出現(xiàn)相互作用的同時(shí),各種疾病的存在或惡化均會(huì)影響抗凝的狀態(tài)。

3.2.1 飲食合并藥物影響 2例患者由于感冒咳嗽、食欲不佳,同時(shí)服用甘草合劑,在攝入維生素K減少的同時(shí),服用甘草合劑。因甘草含有黃酮苷,可使凝血時(shí)間顯著延長(zhǎng)[7]。

1例患者INR升高,由于食欲減退且合并服用頭孢拉定近1周。因此該患者在維生素K攝入減少的同時(shí),頭孢拉定可抑制腸道菌群,使維生素K含量下降,使華法林抗凝作用增強(qiáng)[8]

3.2.2 并發(fā)疾病合并藥物影響 2例患者持續(xù)發(fā)熱被門診診斷為肺部感染,服用阿奇霉素,由于體溫升高使凝血因子分解代謝加強(qiáng)[9],而且阿奇霉素與華法林聯(lián)用可發(fā)生藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相互作用,增強(qiáng)華法林的抗凝作用,增加用藥者的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1例患者突發(fā)高熱(40℃),持續(xù)4 d,給予對(duì)乙酰氨基酚退熱,以及頭孢拉定抗感染,除了發(fā)熱影響INR以外,由于頭孢拉定可抑制腸道菌群,使維生素K含量下降,使華法林抗凝作用增強(qiáng)[7],因癥狀未得到控制,醫(yī)生考慮患者可能伴有真菌感染,增加氟康唑。氟康唑抑制華法林代謝,可使華法林作用增強(qiáng)。

3.2.3 藥物的影響

①中藥影響患者,男,80歲,心臟瓣膜置換已有16年,堅(jiān)持半個(gè)月復(fù)查1次,INR控制較好。近日因畏寒,采用中藥調(diào)理,服用中藥2 d后,自覺(jué)心悸、頭暈, INR3.57。該中藥處方中含有黨參、甘草等,由于黨參含有香豆素成分[4],甘草中含有黃酮苷[7],因此不能排除此次INR升高與服用中藥相關(guān)。

1例患者1個(gè)月前使用中藥的電療熱敷,腰間、大腿部青紫,出現(xiàn)瘀斑,伴有頭暈,判斷與使用該儀器及中藥活血化瘀作用有關(guān),由于該療法原理和所用藥物并不確定,但患者無(wú)其他特殊異常原因,且又與INR升高具有時(shí)間相關(guān)性。

②非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥影響,1例患者勞累后痛風(fēng)發(fā)作,增加吲哚美辛片用量,每次25 mg,qd,出現(xiàn)瘀斑,復(fù)查發(fā)現(xiàn)INR升高。

以上這些病例只是分析了可能使INR升高的原因,臨床藥師可以在華法林用藥宣教時(shí),告知患者必須遵醫(yī)囑服藥,不得自行調(diào)整劑量;有新增疾病或不適時(shí)要及時(shí)就診,患者需告知醫(yī)生自己在服用華法林,以便醫(yī)生選擇與華法林相互作用較小的藥物治療,如有異常及時(shí)復(fù)查INR,以免異常出血等現(xiàn)象擴(kuò)大。

3.3 其他方面影響

3.3.1 女性月經(jīng)的影響 1例患者復(fù)查INR的時(shí)間為出院后第一次來(lái)月經(jīng),且是月經(jīng)第3天,量較手術(shù)前偏大,復(fù)查結(jié)果INR3.7。由于月經(jīng)期間凝血因子如血小板會(huì)有所下降,而抗凝血作用的纖維蛋白溶酶增加,因此患者INR偏高。

3.3.2 其他影響 有4例患者由于復(fù)查時(shí)間間隔太長(zhǎng),大于2個(gè)月,最近有異常出血現(xiàn)象:右腿大片紫斑;頭痛、頭暈、牙齦出血且感覺(jué)喉部也有出血;刷牙時(shí)有大口出血等癥狀來(lái)院復(fù)查,INR升高,但自覺(jué)并無(wú)特殊異常情況。

1例患者下肢瘀血斑,來(lái)院復(fù)查,INR升高,最近除了特別勞累外,并無(wú)其他異常。

2例患者由于自行加量,華法林抗凝作用增加。

對(duì)于以上患者,為減少血栓、出血事件發(fā)生,臨床藥師應(yīng)使患者了解手術(shù)后應(yīng)注意勞逸結(jié)合,盡量選用軟毛牙刷,減少對(duì)牙齦的損傷,避免引起牙齦出血;了解定期監(jiān)測(cè)INR的必要性,避免有出血異常后才復(fù)查INR。

3.4 基因方面影響 華法林在體內(nèi)主要由CYP2C9代謝,CYP2C9基因多態(tài)性會(huì)影響其體內(nèi)代謝過(guò)程; VKORC1基因多態(tài)性可影響華法林抗凝療效。在CYP2C9及VKORC1基因型分布上,不同基因型患者對(duì)華法林的敏感性存在差異,需個(gè)體化給藥[11],這兩個(gè)基因發(fā)生變異時(shí),會(huì)增加華法林抗凝治療的出血危險(xiǎn)。本文39例患者中有29例患者進(jìn)行了CYP2C9及VKORC1的結(jié)果分析,所涉及的患者可能例數(shù)不夠,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,影響心臟瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療因素較多,應(yīng)綜合患者具體情況進(jìn)行全面分析,臨床藥師需告知患者:每天固定時(shí)間按醫(yī)囑服藥;避免過(guò)于勞累,避免飲食習(xí)慣的較大改變;如果生活習(xí)慣有較大的改變應(yīng)增加INR的監(jiān)測(cè)頻次。臨床藥師在參與臨床治療過(guò)程中,應(yīng)注意收集患者即時(shí)相關(guān)信息,為提高瓣膜置換術(shù)后患者抗凝治療有效性和安全性提供參考。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.035

R973.2;R95

A

1004-0781(2014)07-0960-03

2013-02-03

2013-04-16

周玲(1963-),女,江蘇蘇州人,副主任藥師,學(xué)士,主要研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0512-67781403,E-mail: clsx5430@126.com。

包健安(1962-),男,江蘇蘇州人,主任藥師,學(xué)士,主要研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0512-67780446,E-mail: 13962167858@126.com。