國家自然科學基金2004～2013年藥理學資助項目的回顧分析

彭 英，姜 威，段亞君，吳 鐳

（1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所，北京 100050；2.國家自然科學基金委員會醫(yī)學科學部，北京 100085；3.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所，北京 100050；4.南開大學生命科學學院，天津 300071）

藥理學（pharmacology）是研究藥物與機體相互作用及其規(guī)律和作用機理的一門學科。藥理學的學科任務是為闡明藥物作用機理、改善藥物質量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途、探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料。藥理學作為一門橋梁學科，在連接基礎醫(yī)學向臨床醫(yī)學的轉化方面起到了至關重要的作用。國家自然科學基金委員會（National Natural Science Foundation of China，NSFC）以資助各領域的基礎或應用基礎性研究為主，2013年共資助各類項目三萬九千余項，共計資助金額近240億元人民幣。藥理學是醫(yī)學基礎研究的重要組成部分，始終在NSFC的資助中占重要比重。本文就NSFC 2004～2013十年間資助的藥理學相關項目的基本情況做一概述，并介紹這些項目的主要研究內容及藥理學的發(fā)展方向，以期為我國藥理學研究工作者提供一定參考。本文統(tǒng)計的僅限于H31藥理學代碼下（H3101-H3113）的獲資助項目，NSFC醫(yī)學科學部其他代碼（如藥物學、中藥藥理等）、生命科學部和化學科學部代碼下資助的有關藥理方面的項目未統(tǒng)計在內。

1 資助概況

NSFC 2004～2013年藥理學領域共資助1 752項課題，累計資助金額69 879.5萬元。資助的項目和經(jīng)費逐年穩(wěn)步增長，且自2011年起資助力度明顯增強（見表1）。其中，面上項目902項，占總資助比例的51.5%，資助金額36 788萬元，占總經(jīng)費的52.6%。2004－2010年面上項目平均資助強度22.4萬元／項，2011－2013年資助強度明顯增強，平均61.7萬元／項，增長了1.75倍。青年科學基金559項，占總資助比例的31.9%，平均21.1萬元／項。地區(qū)項目118項，占總資助比例的6.7%，平均49.7萬元／項。2004～2013年立項的重點項目涉及藥物耐藥性的基礎研究、神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護機理與藥物新靶標研究、胰島素抵抗與藥物干預新靶點研究、心腦血管疾病防治藥物作用新機制與新靶點、新型抗感染藥物發(fā)現(xiàn)的基礎研究、免疫應答與炎癥的藥學活性分子調控等藥理學的多個方面，共資助27項，資助金額5 863萬元。10年來，藥理學領域申請的重大研究計劃包括三大研究方向，共獲得27項資助，資助金額2 355萬元。其中，資助“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”9項，資助金額820萬元；資助“非可控性炎癥惡性轉化的調控網(wǎng)絡及其分子機制”17項，資助金額1 465萬元；資助“情感和記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎”1項，資助金額70萬元。10年間，藥理學領域共資助國家杰出青年基金項目11項，優(yōu)秀青年基金項目6項。上海藥物研究所丁健院士團隊的項目“針對分子靶點的抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)及其機理研究”獲創(chuàng)新群體項目連續(xù)資助。此外，共資助國際合作項目49項，其中，重大國際（地區(qū)）合作研究項目6項（表2）。

表1 2004～2013年NSFC資助的藥理學領域的項目概況

10年間，藥理學領域獲資助的依托單位共185家，獲資助50項以上的單位有9家，分別為中科院上海藥物研究所、浙江大學、軍事醫(yī)學科學院、中南大學、中國藥科大學、第二軍醫(yī)大學、中國醫(yī)學科學院藥物研究所、上海交通大學和中山大學（圖1）。另有15家依托單位獲得20項以上的資助。在抗腫瘤、神經(jīng)精神和心腦血管藥物藥理方面，上海藥物研究所、軍事醫(yī)學科學院和哈爾濱醫(yī)科大學／第二軍醫(yī)大學獲得的資助項目最多（表3）。

圖1 2004～2013年藥理學科獲資助項目50項以上的依托單位

表2 2004～2013年NSFC資助的藥理學領域的項目類別概況

表3 主要藥理學研究領域獲得資助前三名的依托單位

重點項目、重大項目、重大研究計劃和重大國際合作與交流項目是NSFC研究系列資助的重中之重，獲得資助的項目代表著國內和國際研究的前沿和熱點，10年間，共資助64項，其中61項為上述23家依托單位獲得（表4）。

表4 獲得研究系列大項目的依托單位

國家杰出青年基金致力于培養(yǎng)我國藥理學領域的領軍人物，10年來藥理學領域共獲得11項資助。優(yōu)秀青年科學基金自2011年開始啟動，促進創(chuàng)新型青年人才的快速成長，為培育今后藥理學的領軍人物提供人才儲備，2012和2013年共資助優(yōu)秀青年基金項目6項。

2 主要研究內容

獲得資助的項目研究內容緊密圍繞著嚴重危害人類健康的重大疾病，如惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、自身免疫性疾病和傳染病等，研究重點放在探討疾病的發(fā)病機制、發(fā)現(xiàn)藥物作用的潛在靶點、尋找活性化合物并闡述其作用機制、考察藥物的代謝特征及藥物之間的相互作用等方面。前五位獲得資助的分支學科為：抗腫瘤藥物藥理354項，占總項目數(shù)的20%；心腦血管藥物藥理275項，占總項目數(shù)的16%；神經(jīng)精神藥物藥理254項，占總項目數(shù)的14%；藥物代謝與藥物動力學194項，占總項目數(shù)的11%；臨床藥理117項，占總項目數(shù)的7%。獲得資助金額前五位的分支學科為：抗腫瘤藥物藥理資助金額14 499.7萬元，占總金額的21%；心腦血管藥物藥理10 845.5萬元，占總金額的16%；神經(jīng)精神藥物藥理10 635.6萬元，占總金額的15%；藥物代謝與藥物動力學6 227萬元，占總金額的9%；抗炎與免疫藥物藥理5 826.5萬元，占總金額的8%（圖2）。

各分支學科的主要研究內容分別是：神經(jīng)精神藥物藥理（老年性癡呆、腦缺血和帕金森病）；心腦血管藥物藥理（心肌缺血及心肌梗死、動脈粥樣硬化和腦缺血）；老年病藥物藥理（老年性癡呆和骨質疏松）；抗炎與免疫藥物藥理（新型免疫抑制劑和抗炎藥物及其作用機制、類風濕性關節(jié)炎和新型免疫調控的分子機制）；抗腫瘤藥物藥理（從發(fā)病機制分類為腫瘤耐藥、腫瘤相關信號轉導通路和腫瘤轉移，從腫瘤類型分為肝癌、白血病和乳腺癌）；抗感染藥物藥理（艾滋病、肝炎和白色念珠菌）；代謝性疾病藥物藥理（糖尿病、肥胖和脂肪代謝異常）；消化與呼吸系統(tǒng)藥物藥理（肝纖維化、潰瘍性結腸炎和肺纖維化）；血液、泌尿與生殖系統(tǒng)藥物藥理（白血病、腎間質纖維化和多囊腎）；藥物代謝與藥物動力學（具體藥物的代謝特征、藥物代謝酶和體內外新代謝模型、數(shù)據(jù)庫及新評價體系的構建）；臨床藥理［心腦血管藥物（抗血小板藥、降壓藥、他汀類降脂藥和麻醉藥）、抗炎和免疫藥物（免疫抑制劑、激素和嘌呤類）和神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物（癲癇、腦缺血、精神分裂癥等）］；藥物毒理（生殖毒性、肝臟毒性和心臟毒性）。

圖2 2004～2013年NSFC資助的藥理學領域的各分支學科的資助項目情況

3 重要的研究領域及主題

3.1 重大疾病防治藥物的新作用機制和新靶點的發(fā)現(xiàn)與確認 藥物靶點是能夠與特定藥物特異性結合并產(chǎn)生治療疾病作用或調節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結構。絕大多數(shù)靶點為蛋白質，包括多種受體、離子通道、酶、DNA、離子通道、激素與生長因子等。藥物靶點研究將對藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有極其重要的促進作用。發(fā)現(xiàn)和確認新的藥物靶標將可能產(chǎn)生一批作用機制新穎的新藥，為患者提供新的治療機會。基因組學、蛋白質組學、生物信息學等研究領域的深入發(fā)展和現(xiàn)代生物技術手段的綜合應用成為藥物靶標發(fā)現(xiàn)的重要手段；已知藥物的臨床作用新發(fā)現(xiàn)及其機制研究，活性天然產(chǎn)物的作用機制研究等多是藥物新靶標發(fā)現(xiàn)的重要線索。因此，發(fā)現(xiàn)和確認藥物的新作用機制和新靶點的研究在藥理學領域中居重要地位。

3.1.1 受體 受體是最主要的一大類藥物作用靶點，迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點的總數(shù)約500個，其中，受體尤其是G－蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點占絕大多數(shù)。尋找新的潛在的受體藥物靶點，一直是藥理學研究的熱點，以下項目都屬于此類研究，如“Nogo-66受體作為阿爾茨海默病藥物治療新靶標的研究”、“α7煙堿型乙酰膽堿受體與帕金森病的相關性研究”、“確認Toll樣受體9（TLR9）結合CpG DNA結構域的實驗研究”、“多巴胺D1、D2受體遺傳多態(tài)性分析及其與藥物反應差異的關系”等。除了我們熟知的腎上腺素能受體、多巴胺受體外，一些新的受體如辣椒素受體、Toll受體和核受體都可能成為潛在的藥物靶點，具有重大的研究價值。近10年，NSFC資助的藥理學項目中有關受體方面的研究約212項，占總資助的12%。

3.1.2 離子通道 離子通道是一類跨膜糖蛋白，它們在細胞膜上形成親水性孔道，使帶電荷的離子得以進行跨膜轉運，是神經(jīng)、肌肉、腺體等許多組織細胞膜上的基本興奮單元，它們能產(chǎn)生和傳導電信號，具有重要生理功能。離子通道是僅次于G蛋白偶聯(lián)受體的藥物作用重要靶點。NSFC近10年共資助了80多項有關離子通道的研究，如“線粒體ATP敏感鉀通道作為腦缺血缺氧損傷治療新途徑的研究”、“Kir6.1／K-ATP通道：帕金森病神經(jīng)保護的新靶標”、“酸敏感離子通道（ASICs）：小膠質細胞炎癥免疫反應的重要調節(jié)蛋白”、“TASK-1通道所參與的局麻藥心臟毒性作用機制”等。

3.1.3 信號轉導通路 細胞內的信號轉導通路廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節(jié)過程。在腫瘤、自身免疫性疾病、心腦血管性疾病和代謝性疾病中發(fā)揮重要作用。近年來，各種信號通路的藥理學研究主要集中在通路抑制劑篩選模型的建立和通路在各種疾病中新作用機制的發(fā)現(xiàn)。特別是在腫瘤研究領域，多種信號分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點，分子靶向抗腫瘤藥物的發(fā)展前景看好。自1997年首個小分子靶向藥物Gleevec成功上市，至今已有30種針對各類信號通路的分子靶向藥物上市，抗腫瘤藥物研發(fā)正在經(jīng)歷從傳統(tǒng)細胞毒類藥物向分子靶向藥物轉變的重大變革。NSFC資助的信號通路研究涉及多個分支學科，包括“PDE5抑制劑抑制小膠質細胞活化抗腦缺血的cGMP通路相關機制研究”、“ERK1／2-CX43信號通路在β2腎上腺素受體激動劑抗心肌缺血／再灌注損傷中的作用”、“以PI3K-AktmTOR為通路的特異性抑制劑的設計、優(yōu)化及信號轉導研究”、“應用抑制Wnt信號傳導通路治療ADPKD作用機制的研究”、“惡性腫瘤發(fā)生中CAR／AhR信號通路對內質網(wǎng)氧化／硝化應激及CYP450表達調控機制的研究”等。

3.1.4 炎癥 炎癥反應是近年來藥理學研究的熱點，膠質細胞以及mTOR、TLR和NF-κB等各種炎癥因子、炎癥信號在心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病及腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，作為藥物治療靶點具有潛在的價值。“新型非甾體抗炎藥基于TIR／NF-κB信號通路抗阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥的機制研究”、“Toll樣受體介導的TRIF信號通路在腦缺血預適應炎癥抑制中的作用研究”、“低氧在非可控性炎癥促進腫瘤惡性轉化中的作用研究”、“非可控性炎癥惡性轉化過程中關鍵分子事件的研究”、“新型AMPK激動劑通過抑制“脂代謝紊亂－活性氧簇－炎癥”途徑改善非酒精性脂肪肝炎“等屬于此類研究。

3.1.5 自噬 自噬是經(jīng)典細胞內能量代謝和自我更新機制，在生物發(fā)育和維持機體穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，自噬不僅是體內的“垃圾處理廠”和“廢品回收站”，自噬還是機體抵御病原體的入侵、抵抗應激反應、保衛(wèi)細胞免受細胞內細胞器碎片和錯誤折疊蛋白引起的內質網(wǎng)應激損傷的重要效應機制［1］。自噬在機體衰老、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫疾病及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，均發(fā)揮重要作用。有關自噬的研究已經(jīng)成為生物醫(yī)學領域的前沿熱點問題之一。近年來，藥理學各分支學科均有自噬相關的課題獲資助，如“自噬介導的外源性硫化氫保護腦缺血／再灌注損傷的機制研究”、“自噬／溶酶體途徑在多巴胺能神經(jīng)元死亡中的作用及藥物干預”、“自噬在動脈粥樣硬化血管平滑肌細胞丟失中的作用及調節(jié)”、“IL-17A抑制自噬和活化老化反應促進肺纖維化發(fā)展”等。

3.1.6 microRNA 微小RNA（microRNA）是一類長約22核苷酸的非編碼單鏈RNA，由前體經(jīng)酶作用而得，它是細胞的內源性物質，普遍存在于動植物中，高度保守，在生命體的生長、發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展的過程中起到了基因調控作用，它與重大疾病，如腫瘤、心臟疾病、神經(jīng)性疾病等都有著密切的關聯(lián)，因此，成為新藥開發(fā)的一個重要新靶點［2］。2008年，世界首例以microRNA為靶點藥物臨床試驗啟動，為核酸藥物的歷史翻開了新的一頁。有關microRNA的課題近年來也逐漸增多，如“miRNA-132逆境應答誘導海馬突觸可塑性異常在抑郁癥中的作用及機制”、“中藥復方丹參滴丸對缺血心肌保護作用新靶點-microRNA的分子機制研究”、“基于ceRNA與miRNA“網(wǎng)絡對話”研究胰島細胞炎癥“微環(huán)境”與功能及探索抗糖尿病藥物新策略”、“microRNA表達水平及相關基因多態(tài)性對腎移植病人環(huán)孢素A濃度的影響”等都屬于此類研究。

3.2 新模型的建立和應用

3.2.1 整體模型 在動物整體水平建立真實模擬人類疾病的模型，是在體功能分析、疾病發(fā)病機制探討、藥物新靶點發(fā)現(xiàn)及臨床前藥效學評價等生物醫(yī)學研究的必要條件，具有十分重要的科學意義和臨床意義。如“HCV絲氨酸蛋白酶小鼠體內表達模型的建立及其在藥物評價中的應用”等項目都建立了新型目的基因體內表達的小動物模型。而“自噬基因atg5作為神經(jīng)退行性疾病新藥靶和新模型的研究”和“斑馬魚作為藥物發(fā)育毒理學早期快速評價平臺的研究”等項目利用斑馬魚構建了新模型，用于醫(yī)藥學領域的基礎研究。

3.2.2 離體模型 利用靶基因或靶蛋白構建的各種細胞、噬菌體、酵母等的離體模型，是特異性藥物篩選的有效工具。如“基于GLUT4轉運的抗2型糖尿病藥篩模型的建立和應用”用紅色熒光蛋白TDimer2和pH敏感的綠色熒光蛋白pHluorin共同標記胰島素敏感的GSV相關蛋白IRAP，建立穩(wěn)定表達該融合蛋白的脂肪細胞系和骨骼肌細胞系作為藥物篩選模型，為2型糖尿病的治療和研究提供新的思路和新靶點。“HIV蛋白酶抑制劑藥物體外大規(guī)模噬菌體篩選模型的構建”構建了帶有HCV核心蛋白固相化標記的含較完整HIV-1 PR靶序列結構域的噬菌體PR核心識別序列隨機突變體展示文庫，使用抗HCV核心蛋白單克隆抗體結合PR切割，篩選高度PR敏感的單克隆噬菌體，并以此為基礎構建新的PI類藥物體外噬菌體篩選模型。酵母作為單細胞低等真核生物，既具有類似于原核生物生長周期短、易培養(yǎng)、基因操作簡便等特點，又具有一般真核生物的特性，已被廣泛開發(fā)作為外源基因表達系統(tǒng)。“基于酵母RNA三雜交的高通量端粒酶特異抑制劑篩選模型的建立及其應用”是以酵母表達體系構建的藥物篩選模型。

3.2.3 體內、外代謝模型的構建與應用 由于各種細胞工程、組織培養(yǎng)和基因操作技術的成熟和發(fā)展，構建不同水平的模型，探索藥物代謝過程或調控機制的研究獲得很大關注。另外，隨著藥代評價在新藥研發(fā)階段的普遍參與，開發(fā)高通量篩選模型和技術也成為藥代動力學發(fā)展的一個重要方向。“基于TALEN技術的細胞色素P450基因敲除大鼠模型的構建與應用”、“基于三基元過程的納米藥物藥動學模型的研究”、“具有非典型釋放、吸收、分布、代謝、清除動力學性質藥物的給藥系統(tǒng)藥動學理論與建模”、“中藥（單體）-CYP450酶相互作用的高通量cocktail模型構建和機制研究”、“功能性肝細胞模型用于新藥肝臟代謝分布研究”和“細胞藥物代謝動力學新技術及新模型的研究”等項目構建了不同水平的藥代模型，為研究藥物的生物轉化提供了很好的工具。

3.3 新技術和新方法的建立和應用 目前，藥理學大多數(shù)仍沿用經(jīng)典的、公認的實驗方法，這對于保障藥物研究安全、有效、可控是必須的。但技術創(chuàng)新也是新藥發(fā)現(xiàn)的原動力，藥理學領域在其他學科的支撐下，新技術、新方法的不斷建立為新藥的發(fā)現(xiàn)和新理論的誕生提供了有力支持。這既包括國外新技術新方法的引入、消化和吸收，也有國內自身的原始創(chuàng)新性工作。基因組學、代謝組學、轉錄組學、蛋白質組學等研究方法不斷被引入藥理學研究中，一些最近發(fā)展迅速的高靈敏度、實時動態(tài)檢測的影像學技術也不斷被藥理學所采用，成為研究藥物作用機制的常規(guī)檢測手段。NSFC鼓勵此類的研究。“利用RNA干擾技術治療小鼠高膽固醇血癥的研究”、“非可控性炎癥調控網(wǎng)絡體內定量監(jiān)視預測技術研究”、“利用熒光共振能量傳遞技術建立抗艾滋病中藥文庫的篩選體系”、“應用活細胞影像分析技術研究肝藥物轉運體OATP1B1的調節(jié)劑及其機制”等項目都屬于此類研究。

3.4 個體化治療 惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病嚴重威脅人類健康，藥物治療是重大疾病的主要干預措施。但絕大多數(shù)藥物在約1／3的患者中不能取得滿意療效［3］。藥物的安全性和有效性已成為制約國民健康和社會發(fā)展的重要因素。疾病的個體化防治在國外已成熟開展，國內的發(fā)展也呈現(xiàn)欣欣向榮的景象。個體化治療是指用個體的遺傳學或其他信息進行有個體針對性的醫(yī)療實踐和決策，是未來醫(yī)學發(fā)展的重要方向。近10年來，藥理學領域資助的有關個體化治療的研究內容主要集中在以下三個方面：（1）識別與優(yōu)化參與重大疾病發(fā)生的一批相關基因多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性，以期發(fā)現(xiàn)影響重大疾病發(fā)生和預后的分子標志譜／物。如“基于GPIIb／IIIa遺傳多態(tài)性的抗血栓藥物個體化治療研究”和“FOXP3基因多態(tài)性對腎移植患者環(huán)孢素藥效學的影響及機制研究”等屬于此類研究。（2）基于藥物基因組學和藥物代謝組學，研究藥物代謝酶（如 CYP3A4、CYP3A5、MDR1、CYP4F2等）及轉運體的遺傳多態(tài)性與環(huán)孢素A、他克莫司、華法林、氯吡格雷、奧氮平、甲氨蝶呤、地高辛、表柔比星、多奈哌齊和磺脲類等藥物作用的個體差異的關聯(lián)性，為指導個體化用藥提供科學依據(jù)。此類研究約20多項，如“中國漢族人他汀類藥物的藥物基因組學研究”、“相關代謝酶基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺在SLE病人中療效和不良反應相關性研究”、“中國漢族人 PXR基因新發(fā)現(xiàn)的 SNP功能及對CYP3A4表達的調控作用研究”等。（3）研發(fā)重大疾病早期診斷、預后判斷和指導個體化臨床治療的新技術、新方法。如“建立基于核酸侵入信號擴增反應的循環(huán)腫瘤DNA突變檢測新方法”等項目。

3.5 耐藥 耐藥性是人類健康的一大棘手問題，不僅細菌性感染對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，以致一度幾乎滅絕的結核菌感染由于產(chǎn)生耐藥成為人類健康的殺手；腫瘤耐藥、病毒變異、超級細菌紛紛向人類健康提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。

3.5.1 細菌、真菌和病毒耐藥 耐藥性細菌的傳播和流行給臨床抗感染治療帶來巨大的困難和挑戰(zhàn)。根據(jù)耐藥機制，可將細菌耐藥分為天然耐藥（固有耐藥）和獲得性耐藥。天然耐藥是由染色體所決定的，不同的細菌細胞結構與化學組成不同，使其本身對某些抗菌藥物天然不敏感。獲得性耐藥是由于敏感的細菌發(fā)生基因突變或獲得外源性耐藥基因所產(chǎn)生的。由于新的抗菌藥物不斷被研究和應用，細菌耐藥性也會不斷發(fā)展與改變。藥理學領域在此方面的研究集中在細菌耐藥機制的研究和新型抗耐藥菌藥物的作用機制等方面，如“革蘭陰性桿菌的質粒介導耐藥機制研究”、“基于細菌多重耐藥外排泵轉運子AcrB及其調控系統(tǒng)研究青蒿琥酯的抗菌增敏作用機制”、“粘細菌產(chǎn)生的抗革蘭陰性“超級細菌”的次級代謝產(chǎn)物研究”和“抗多重耐藥結核分枝桿菌高活性化合物作用機制的研究”等。

近年來，隨著艾滋病的傳播，腫瘤的放療、化療，器官移植后免疫抑制劑的使用，廣譜抗生素的大量使用，以及導管等越來越多等生物材料應用于人體，真菌感染率不斷增加，尤以白念珠菌感染最為普遍。NSFC藥理學資助項目的研究重點在考察白色念珠菌的耐藥機制和新化合物的研發(fā)，如“白念珠菌耐藥蛋白Rta2p的活性位點及其抑制劑研究”、“白念珠菌耐藥性產(chǎn)生的分子機制研究”和“脂筏參與白念珠菌耐藥性形成的機制研究”等。

艾滋病和流感都嚴重危害人類健康。HIV是一種很容易產(chǎn)生耐藥性的病毒，而流感抑制劑的廣泛使用導致耐藥毒株頻繁出現(xiàn)，使現(xiàn)有藥物的使用面臨瓶頸。“第三代HIV-1膜融合抑制劑西夫韋肽的耐藥性產(chǎn)生機制研究”、“酶學及熱力學研究：天然產(chǎn)物抗HIV機制及作用特點”、“流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）的結構、靶向藥物設計與耐藥機制研究”等項目重點研究了HIV和流感病毒的耐藥性問題。

3.5.2 腫瘤耐藥 腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性是化療失敗的重要原因，也是化療急需解決的難題。腫瘤產(chǎn)生耐藥性的生化機制主要包括腫瘤細胞內藥物減少、藥物作用受體或靶酶以及代謝轉化改變等。產(chǎn)生耐藥性的原因非常復雜，現(xiàn)已了解的耐藥機制還遠不能解釋所有的耐藥現(xiàn)象。因此，腫瘤耐藥是腫瘤研究領域最重要的科學問題之一。NSFC藥理學領域近10年在耐藥新靶點、參與耐藥的信號通路、化合物的新耐藥作用機制等方面共資助了相關研究58項，如“Tec酪氨酸蛋白激酶參與DNA損傷性化療引發(fā)的肝癌多藥耐藥信號調控”、“基于化學生物學的耐藥白血病治療新靶點的發(fā)現(xiàn)”、“肺癌相關基因eIF3A多態(tài)性與化療耐藥的關系及分子機制研究”、“從影響RIP1泛素化探討p62在人卵巢癌細胞順鉑耐藥機制中作用的研究”、“自噬抑制劑增強順鉑抗耐藥性食管癌的作用及其機制研究”等項目均屬此類研究。

3.6 復雜疾病的網(wǎng)絡調控及其藥物干預機制 由于疾病機理的復雜性，“一個藥物，一個靶標，一種疾病”的理念不能完全滿足人類對于疾病的認識和藥物研究的需求。隨著系統(tǒng)生物學研究的發(fā)展，以系統(tǒng)生物學和網(wǎng)絡生物學基本理論為基礎的網(wǎng)絡藥理學應運而生［4］。網(wǎng)絡藥理學試圖突出整體性、系統(tǒng)性的特點，將藥物作用網(wǎng)絡與生物網(wǎng)絡整合在一起，從而更好地理解藥物和機體相互作用。在網(wǎng)絡藥理學研究的指導下，多靶點作用藥物以及多靶作用藥物聯(lián)合使用成為藥物及臨床研究的熱點［5］。藥理學領域近年來有關多靶點藥物、疾病的網(wǎng)絡調控和代謝網(wǎng)絡調控方面的研究也逐年增多，如“蛇床子素對肺動脈高壓的網(wǎng)絡調控作用與機制研究”、“花生四烯酸為靶標的代謝網(wǎng)絡介導 OPG／RANK／RANKL對絕經(jīng)后骨重建過程的調控機制研究”、“基于microRNA調控網(wǎng)絡的抗動脈粥樣硬化藥物網(wǎng)絡藥理學研究”、“基于PXR-UGT代謝網(wǎng)絡研究炎性腸病－腫瘤演進中丹參酮IIA級聯(lián)葡萄糖醛酸結合代謝與藥效學調控機制”等都屬于此類的研究。

3.7 生物標志物的發(fā)現(xiàn) 生物標志物（biomarker）是指各種環(huán)境因素對生物體系作用所引起的生化、生理和免疫等可測定的改變，通常指分子量小于1 000的小分子化合物，常用于疾病診斷、毒性研究等。隨著各種組學研究的深入，以及分子生物學、細胞生物學診斷技術的發(fā)展，生物標志物的研究也得到蓬勃發(fā)展。生物標志物對于疾病的鑒定、早期診斷及預防、治療過程中的監(jiān)控都能起到很大幫助。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)有價值的生物標志物具有重要意義，并將成為未來醫(yī)藥學發(fā)展的主流走向。如“從肺癌cDNA文庫中篩選新的腫瘤標志物及其功能研究”、“吉非羅齊及其主要二相代謝物抑制肌細胞分化生物標志物的發(fā)現(xiàn)和確認”、“靶向c-Met抑制劑藥效監(jiān)控標志物的發(fā)現(xiàn)研究”都屬于此類研究。

代謝組是反映機體狀況的分子集合，基因、環(huán)境、營養(yǎng)、藥物（外源物）等因素均可反映在代謝組中。與其他組學相比，代謝組學由于與表型更為接近，因此，更適合于生物標志物的研究。選擇適宜的實驗動物及研究方法，可以利用代謝組學發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生、藥物治療相關的內源性生物標志物，也是轉化醫(yī)學研究的重要內容。“代謝組學研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床生物標志物和糖皮質激素治療作用”、“代謝組學方法研究糖尿病腎病生化代謝的異常變化及早期診斷生物標志物”、“利用斑馬魚模型研究血管生成相關的代謝生物標志物”等項目都是采用代謝組學技術尋找生物標志物的研究。

另外，對于藥物副作用標志物的檢測能及時有效地監(jiān)控服藥后病人副反應，有利于醫(yī)生及時調整用藥方案。如“基于細胞代謝－轉運組學技術篩選異煙肼肝損傷的早期標志物”、“吡嗪酰胺大鼠肝毒性作用機制與毒性生物標志物研究”屬此類研究。

3.8 表觀遺傳調控 表觀遺傳（epigenetic）是在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能發(fā)生的可逆的、可遺傳的改變，是近年來生命科學的重大發(fā)現(xiàn)和研究熱點之一［6］。表觀遺傳現(xiàn)象主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA調控等。DNA甲基化是最常見的，也是目前研究最多的表觀遺傳現(xiàn)象之一。如“細胞色素P4502C19特異性表達的表觀遺傳學調控機制”、“基于胎腎上腺甾體合成關鍵基因表觀遺傳修飾改變的化合物發(fā)育毒性評價研究”、“NLRC5與DNA甲基化修飾調控枯否細胞NF-κB對肝纖維化的影響”為此類課題。組蛋白的修飾包括組蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖基化等過程。尤其是組蛋白乙酰化、甲基化修飾能為相關調控蛋白提供其在組蛋白上的附著位點，改變染色質結構和活性，在核受體介導的基因轉錄調控中發(fā)揮著重要作用。如“人肝臟發(fā)育過程中CYP3A基因亞型選擇性表達的表觀遺傳調控機制”、“孕烷X受體介導的CYP3A4基因轉錄調控的表觀遺傳分子機制的研究”、“組蛋白去乙酰化酶抑制劑干預藥物耳毒性的表觀遺傳機制”、“HPV感染惡化宮頸癌進程中表觀遺傳調控網(wǎng)絡的建立與關鍵調控靶點的發(fā)現(xiàn)”等為這類課題。

4 十年間我國藥理學學科發(fā)展的特點及存在問題

4.1 藥理學定位的變化及我國藥理學研究的特色 藥理學是以生物學和醫(yī)學為基礎，研究藥物和機體相互作用及其規(guī)律和作用機制的一門綜合性學科。隨著科學技術的發(fā)展，越來越多的新興科學和技術相互交叉融合，不斷拓展著藥理學學科的內涵，使藥理學呈現(xiàn)了一些新的特點和趨勢。

4.1.1 與我國社會需求密切結合 《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要（2006～2020）》中指出，我國人口與健康領域需要有效防治重大疾病，并將心腦血管疾病和腫瘤等重大非傳染疾病防治列為重點領域的優(yōu)先主題。藥理學項目的申請也緊密圍繞這一國家重大需求，立足于惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等嚴重危害人民健康的重大疾病，這3個研究領域的基金項目占藥理學資助項目總數(shù)的50%，資助總金額的52%，成為藥理學研究的新趨勢。

4.1.2 與我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學密切結合 天然藥物化學研究是我國的優(yōu)勢和強項，其發(fā)展在國際上占有重要地位。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一批結構新穎、功能獨特的天然來源活性物質。我國藥理學工作者深入研究并闡明了其分子機制，已經(jīng)在治療腫瘤、心腦血管、神經(jīng)精神疾病、糖尿病等的活性天然產(chǎn)物成藥性基礎研究等方面取得突破性進展，并研發(fā)了一批具有一定國際影響力和競爭力的新藥。如我國科學家將芹菜籽提取物丁基苯酞開發(fā)成我國第一個具有自主知識產(chǎn)權的抗腦缺血一類新藥，并在臨床上取得很好的效果；發(fā)現(xiàn)黃連提取物小檗堿具有降低血中膽固醇和甘油三酯的藥理作用，對其藥效和分子機制進行了系統(tǒng)研究，研究成果發(fā)表在Nature Medicine上，為尋找新型降血脂藥物提供了新的理論依據(jù)［7］；從石蒜堿衍生物中發(fā)現(xiàn)了全新的Wnt／β-catenin信號通路小分子協(xié)同激活劑，開創(chuàng)了Wnt／β-catenin信號通路調節(jié)的新思路，研究論文發(fā)表于國際著名期刊Nature Chemical Biology上［8］。

4.1.3 新理論、新技術、新方法大量引入，拓展了藥理學研究范疇 近年來，我國藥理學研究緊緊圍繞國際研究前沿，不斷采用新技術、新方法開展藥物的作用機制研究。如有關自噬的研究34項，干細胞的研究26項，miRNA的研究13項，神經(jīng)精神、心腦血管、腫瘤、代謝性疾病和免疫性疾病等藥理學領域均有涉及。各種組學的理論和研究方法不斷被引入藥理學研究中，這些方法部分克服了傳統(tǒng)生物學研究固有的局限性，從疾病網(wǎng)絡調控的層次上研究疾病的發(fā)病機制，促進了網(wǎng)絡藥理學的發(fā)展，從系統(tǒng)角度去探索藥物的多靶點作用機制。一些先進的技術如細胞重組技術、轉基因和基因敲除動物模型的構建，以及分子影像學技術也不斷被藥理學研究所采用，成為研究藥物作用機制的常規(guī)手段。

4.2 加強學科交叉，提高原創(chuàng)能力 從藥理學發(fā)展的趨勢來看，學科交叉非常重要，不同學科的交叉和碰撞推動了原創(chuàng)成果的涌現(xiàn)。科學前沿的重大突破、重大原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)是多學科交叉融合的結果。NSFC非常重視學科交叉，重大研究計劃就是緊密圍繞國家重大戰(zhàn)略需求和重大科學前沿，通過戰(zhàn)略性方向引導和優(yōu)勢整合，成為一個協(xié)調的“項目群”，促進學科的交叉融合。2007年起實施的“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”和2010年起實施的“非可控性炎癥惡性轉化的調控網(wǎng)絡及其分子機制”，即以化學、藥理學和生物學等多學科合作的方式展開，將系統(tǒng)生物學、生物調控網(wǎng)絡等新思路引入藥理學研究中來，為新的活性化合物、新的藥物作用機制和新靶點的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎。

但如何更加有效、更加主動、更加有針對性地加強與其他學科的合作研究和交叉融合，仍然是我國藥理學工作者需要認真思考和面對的問題。我國藥理學研究模式的相對封閉，藥理學學科帶頭人知識結構的欠缺，目前的科研評價體系和評價方式帶來的副作用等等都影響著學科的進一步交叉和合作。

4.3 發(fā)揮好基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的橋梁、紐帶作用，促進轉化醫(yī)學的發(fā)展 轉化醫(yī)學的核心是將基礎研究成果有效地轉化為臨床應用，而臨床上遇到的問題又反饋給實驗室，從而引導基礎研究的方向和內容，強調“從實驗室到病床旁的連接”［9］。藥理學研究處于轉化醫(yī)學的樞紐地位。藥理學的使命就是借助各種最新的技術，如基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組等系統(tǒng)生物學的技術，還有生物信息學和人源化的動物模型，整合各個基礎與臨床學科知識，建立更適合現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)的藥理模型、理論和方法，從而更有效地促進轉化［10］。藥理學應進一步加強基礎醫(yī)學新技術、新方法、新學術思想的吸收轉化，針對臨床實踐提出的問題，包括臨床藥物治療中出現(xiàn)的新問題開展深入研究。我國人口眾多，疾病譜廣，我們藥理學工作者應該充分利用國內的特色和資源優(yōu)勢，與臨床醫(yī)生通力合作，建立規(guī)范化、規(guī)模化、系統(tǒng)化的疾病樣品庫。在此基礎上進行系統(tǒng)、深入研究，以期發(fā)現(xiàn)新的生物標志物和藥物作用新靶點。

4.4 重視人才隊伍建設，培養(yǎng)具有世界競爭力的優(yōu)秀學科帶頭人 人才是科學研究競爭的核心和決定力量，培養(yǎng)具有世界競爭力的優(yōu)秀人才是NSFC的重要目標。通過不同類型、不同強度的資助，我國藥理學基礎研究隊伍已經(jīng)具備一定的規(guī)模和實力，重點項目和國家杰出青年科學基金項目一定程度上代表了我國藥理學隊伍的前沿力量。但人才分布存在著一定領域分布不均衡的現(xiàn)象，如11名國家杰出青年基金獲得者的研究方向集中在神經(jīng)精神藥物藥理（5人）、心腦血管藥物藥理（2人）、抗腫瘤藥物藥理（2人）、代謝疾病藥物藥理（1人）和抗感染藥物藥理（1人）。優(yōu)秀青年科學基金和重點項目也主要分布在這幾個領域。

4.5 關注弱勢領域，推動學科的均衡發(fā)展 藥理學各領域申請的項目分布不均衡，多數(shù)集中在抗腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病藥物藥理以及藥代動力學研究和臨床藥理方面，而消化、呼吸、血液、泌尿與生殖系統(tǒng)藥物藥理的研究偏少。僅就神經(jīng)藥理獲資助項目而言，選題也比較集中，腦卒中、老年性癡呆和帕金森病等領域的項目較多。一方面，說明這些領域的重要性和我國的人才優(yōu)勢，同時，也提示我們應重視學科發(fā)展的均衡性，加強對弱勢領域的關注。如精神藥理學，目前，中國抑郁癥、精神分裂癥、藥物成癮和自閉癥的發(fā)病率都比較高，也是重大的社會問題，應引起各方關注。

4.6 堅持基礎研究的系統(tǒng)性，長期積累、深入的研究才能帶來更多原創(chuàng)性學術思想的產(chǎn)生 我國藥理學研究正處在一個大發(fā)展的歷史階段，要邁向更高的臺階、產(chǎn)生出在世界具有重大影響的原創(chuàng)科學成果需要我們堅持長期、系統(tǒng)、深入的研究。現(xiàn)階段，藥理學的基礎研究中還存在系統(tǒng)深入研究不夠的狀況，部分科研人員還熱衷于追趕研究熱點。國家自然科學基金應該更多地資助那些踏踏實實、兢兢業(yè)業(yè)、長期系統(tǒng)深入研究的科研團隊，使他們能結出更多的創(chuàng)新之花。4.7 動物模型研究應引起更大重視 建立符合人類疾病特征的動物模型，是解析疾病的發(fā)生發(fā)展過程，探討發(fā)病機制的重要基礎，也是研究藥物作用機制，發(fā)現(xiàn)藥物作用新靶點和臨床前藥效學評價的必要條件，意義重大。醫(yī)學科學部近年已設立專項經(jīng)費用于支持疾病動物模型的研究。遺憾的是，迄今為止，藥理學學科的疾病動物模型項目申請數(shù)量較少。目前，轉基因和基因敲除動物模型在藥理學研究中有著非常重要的應用價值。其特色之處在于人們可以利用轉基因和基因敲除技術，將分子、細胞和動物整體水平相結合，從而能夠跨越時空地研究目的基因在整體動物中的表達和調控規(guī)律。因此，認真總結疾病動物模型建立的理論和方法，建立表達相關靶基因的動物模型仍然是藥理學工作者今后努力的方向之一。

5 總結和展望

從整體上看，NSFC 10年來對藥理學相關領域資助的項目數(shù)和經(jīng)費都在快速提高；從基金的完成情況看，部分項目取得的研究成果已經(jīng)達到了國際先進水平。中國科學院文獻情報中心對2002～2011年中國與世界醫(yī)學科學發(fā)展態(tài)勢進行評估，得出的結論是：2002～2011年間，中國醫(yī)學各分支學科取得了快速進步，但各分支學科發(fā)展參差不齊，尤其是學術影響力和重要成果產(chǎn)出能力亟待提高。8個分支學科（中醫(yī)藥除外）中，藥學是中國國際排名最為靠前的分支學科，在2007～2011年的SCI論文居世界第2位，而同期有4個分支學科的世界排名在10名之后。除藥學外，其余7個醫(yī)學分支學科的引文排名和高被引論文數(shù)均在世界10名之后［12］。雖然，藥理學只占藥物學的半壁江山，但從這組數(shù)字中也可看出藥理學發(fā)展取得的可喜成就。

10年來，我國藥理學各領域的發(fā)展始終與國際上的研究熱點和前沿緊密聯(lián)系，呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展之勢，并已經(jīng)在國際上占有一席之地。但仍存在一些問題，比如許多項目圍繞某類藥物的作用機制或耐藥機制展開研究，但多數(shù)機制研究停留在對藥物生物活性的描述上，針對新靶點發(fā)現(xiàn)和分子機制深入研究的項目仍顯不足，此外，學科發(fā)展不均衡也應引起足夠的重視。藥理學應更加注意學科交叉，及時引進基礎學科的新思路、新方法和新技術，同時還應密切聯(lián)系藥物的臨床應用，為臨床服務，真正起到橋梁學科的作用。藥理學還應結合藥物化學的優(yōu)勢，運用經(jīng)典的或有特色的化合物分子作為工具藥，去發(fā)現(xiàn)新的藥物作用機制或可能的潛在藥物作用靶點。我們藥理學的研究既要跟蹤前沿，也要創(chuàng)新，去創(chuàng)造前沿和熱點。

我們堅信在支持基礎研究、堅持自由探索、發(fā)揮導向作用的宏觀戰(zhàn)略指導下，NSFC對藥理學領域的持續(xù)穩(wěn)定資助，會對藥理學研究和學科發(fā)展提供強勁的助推力，為我國藥理學研究水平保持世界前列提供一個有效的平臺，期待下一個十年我國藥理學基礎研究能夠在世界前沿占有更多陣地。

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