維生素的藥物基因組學研究進展

張月麗，周宏灝，張 偉

（1.中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所，湖南長沙 410008；2.中南大學臨床藥理研究所，湖南省遺傳藥理學重點實驗室，湖南長沙 410078）

藥物基因組學（pharmacogenomics，PGx）廣泛研究DNA和RNA的變化特點及與之相關的藥物反應，有助于更好地理解藥物療效的個體化差異和藥物的安全性。例如6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤，與巰基嘌呤甲基轉移酶 （TPMT）之間的關系；華法林應用過程中的CYP2C9和VKORC1藥物基因組學研究［1－2］和阿巴卡韋與攜帶HLA-B*5701患者使用后的毒性問題［3］，這些例子都涉及高危人群的安全性和藥物有效性劑量的調整。藥物基因組學研究的目的是提高藥物的有效性和安全性，尤其是在癌癥治療的領域。基因檢測的應用提高了人們研究心血管疾病、癲癇和HIV的興趣［4］。在這些疾病中藥物的藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）受代謝酶、膜轉運蛋白和受體的遺傳差異的影響。即使當藥物基因組學研究評估的結果都是中立時（沒有發現基因組效應），這些信息也可以通過確認某些可疑路徑對PK、PD、療效或安全的個體化差異的變化指導藥物的應用。然而，藥物基因組學對營養成分包括碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素和礦物質的研究非常少，在本文中，我們主要總結近年來有關維生素的藥物基因組學研究進展。

維生素（vitamin），是維持人體生命活動必需的一類有機物質，也是保持人體健康的重要活性物質。雖然，維生素每日的需求量很少，但卻是機體維持生命所需，是一種有著不同的化學結構和生理功能的多種不同類型的低相對分子質量的有機化合物。各種維生素的化學結構以及性質不同，卻具備一些共同點：維生素多以前體的形式存在于食物中；維生素不是構成機體組織和細胞的組成成分，也不會產生能量，它的主要作用是參與機體代謝的調節；大多數的維生素，機體不能合成或合成量不足，必須經常通過食物獲得；人體對維生素的需求量很小，日需要量常以毫克 （mg）或微克（μg）計算［5］，但一旦缺乏就會引發相應的維生素缺乏癥，如缺乏維生素A會出現夜盲癥、干眼病和皮膚干燥；缺乏維生素D可患佝僂病等，對人體健康造成損害。

維生素是人體代謝中必不可少的有機化合物。人體猶如一座極為復雜的化工廠，不斷地進行著各種生化反應。酶要發揮其活性，必須有輔酶的參與。已知許多維生素是酶的輔酶或者輔酶的重要組成分子，人體基因多態性可能通過改變維生素的吸收、轉運、生物轉化等環節影響疾病的發生或維生素的保健或治療效應。

1 維生素D

維生素D是一類脂溶性維生素，屬類固醇化合物。天然的維生素 D有兩種：麥角鈣化醇（D2）和膽鈣化醇（D3）。在人類所需的維生素中，維生素D非常特殊，它是激素的前體，而且在陽光充足的情況下，人體自身可以合成維生素D3。維生素D3由7-脫氫膽固醇經紫外線照射后進行光化學反應轉變而成，動物皮膚細胞中含有7-脫氫膽固醇，所以多曬日光是獲取維生素D的簡易方法。但它的活性不高，必須經肝臟及腎臟作用轉化成骨化三醇［1，25-二羥膽鈣化醇，1，25-（OH）2-D3］，1，25-（OH）2-D3是維生素 D3在體內活性形式［6］，可以明顯調節鈣、磷的代謝活性，促進小腸粘膜對磷的吸收和轉運，同時也促進腎小管對鈣和磷的重吸收。

維生素D內分泌系統功能異常可引起甲狀腺自身免疫性疾病。1，25-（OH）2-維生素D3通過免疫調節降低HLA-II類分子在甲狀腺細胞的表達，還可抑制淋巴細胞增殖和炎癥細胞因子的分泌，所以，在自身免疫性甲狀腺疾病情況下血漿中的1，25-（OH）2-維生素 D3明顯下降［7］。維生素 D結合蛋白（DBP）作為1，25-（OH）2-維生素 D3系統內的主要轉運體，介導1，25-（OH）2-維生素 D3的細胞內吞作用，其基因微衛星序列多態性可通過調節與1，25-（OH）2-維生素 D3的親和力，明顯影響維生素D在體內的作用。Michael等發現，DBP基因第8內含子（TAAA）n可變重復序列變異基因多態性與Graves’發病明顯相關。在DBP基因敲除小鼠體內，維生素D代謝明顯受到影響［8］。在另一項包括健康男性和患骨質疏松相關椎骨骨折的男性（n＝170）的研究中，在檢測DBP基因內含子間可變串聯重復序列（TAAA）n-Alu變異情況時，發現DBP-Alu*10和*11等位基因對骨質疏松癥具有保護作用（分別 OR＝0.39，P＜0.0005；OR＝0.09，P＜0.007），即當患者攜帶19－20個重復拷貝數（基因型為9／10，9／11，10／10）時，循環系統中 DBP濃度和游離型維生素D濃度較高，因此，具有較高骨密度和較低的骨質疏松發生風險［9］。

2 維生素 E

維生素 E又名生育酚，是所有具有α-生育酚活性的生育酚和生育三烯酚及其衍生物的總稱，屬于脂溶性維生素，是人體內一種重要的抗氧化劑。食物中維生素E主要被小腸上部吸收，在血液中主要由β-脂蛋白攜帶，運輸至各組織。維生素E的主要功能包括：防止多元不飽和脂肪酸及磷脂質被氧化，故可維持細胞膜的完整性；保護維生素 A不受氧化破壞，并加強其作用；降低血液中的過氧化脂質；防止血小板過度凝集；增進紅血球膜穩定及紅血球的合成；維持細胞呼吸等［10］。

維生素E在體內由富含甘油三酯（TG）的脂蛋白運輸，載脂蛋白A5（APOA5）基因多態性可明顯影響高甘油三酯血癥的發生，因此，維生素E的體內轉運可能受APOA5基因調節。在169名2型糖尿病患者中發現，APOA5-1131T－－＞C位點TC突變型雜合子體內維生素E含量明顯升高約13%，維生素E高含量人群中TC基因型的發生率約為正常含量人群的 2.6倍［11］。

1型纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）是一種心血管疾病的獨立危險因子，在2型糖尿病患者體內表達增高。PAI-1基因4G／5G多態性可調節PAI-1蛋白表達，進而影響心血管疾病發生。維生素E可有效降低體內PAI-1的含量。Testa等［12］研究發現，連續10周給予93名2型糖尿病患者每天500 IU劑量的維生素E，檢測4G／5G多態性及 PAI-1含量，發現4G／4G和4G／5G基因型患者使用維生素E后PAI-1含量從第10周才開始降低，而5G／5G基因型患者在第5周時血漿PAI-1含量已經降低（P＜0.01），說明PAI-1的4G等位基因影響PAI-1蛋白表達，5G／5G基因型患者對于維生素 E起效更快，使用維生素E預防心血管疾病可能取得更好的效果。

3 維生素K

維生素K是促進血液正常凝固及骨骼生長的重要維生素。維生素K和肝臟合成4種凝血因子（凝血酶原、凝血因子Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ）密切相關，同時也是谷氨酸γ羧化反應的輔因子。如果缺乏維生素K，則肝臟合成的上述4種凝血因子為異常蛋白質，它們催化凝血的能力下降，凝血因子的γ-羧化將不能進行，會出現凝血遲緩。維生素K主要功能包括：促進血液凝固，是凝血因子γ-羧化酶的輔酶；凝血因子7、9、10的合成也依賴于維生素 K；參與骨骼代謝，維生素 K參與合成維生素K依賴蛋白質（BGP），BGP能調節骨骼中磷酸鈣的合成［13］。老年人的骨密度和維生素 K呈正相關。

維生素K治療抗凝過度在臨床上呈現明顯的個體間差異，維生素K環氧化物還原酶復合物亞基1（VKORC1）的多態性可解釋部分該現象。將維生素K應用于抗凝過度的病人（INR≥4），實驗者根據基礎INR值給予2.5～5 mg維生素 K治療，于 3、6、24、72 h復查 INR值，發現 VKORC1-1639G＞A位點G等位基因攜帶者服用維生素K后3 h INR值降低程度明顯強于AA型純合子病人（P＜0.001）。說明VKORC1-1639G＞A基因多態性與維生素 K的急性促凝效果明顯相關，G等位基因攜帶者體內INR值降低更迅速［14］。

4 維生素 B12

維生素B12，又稱為鈷胺素，含有金屬元素鈷，是唯一含有金屬元素的維生素。在體內主要以腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素形式存在，分別參與兩類重要的生化學反應過程：①腺苷鈷胺素作為甲基丙二酸單酰輔酶A變位酶的輔助因子將甲基丙二酰輔酶A轉化為琥珀酰輔酶A；② 甲基鈷胺素作為蛋氨酸合成酶的輔酶將同型半胱氨酸再甲基化轉變為蛋氨酸。人體維生素B12主要來源于食物，經消化道微生物進行生物合成，然后通過咕啉結合蛋白（haptocorrin，HC）、內因子（IF）和鈷胺傳遞蛋白II（TCII）完成體內吸收、轉運和細胞攝取。維生素B12參與體內紅細胞形成、DNA合成和髓磷脂神經鞘的維持等體內關鍵過程。維生素 B12缺乏可導致機體免疫力缺損、巨幼紅細胞性貧血、冠心病、胃腸道和神經系統疾病，還可以導致高同型半胱氨酸血癥，后者是心血管疾病的獨立危險因子［15］，高同型半胱氨酸血癥還與非胰島素依賴型糖尿病、終末期腎病、神經管缺損、阿爾采末病等發病相關［16－17］。

維生素B12與其他B族維生素不同，一般植物中含量極少，而僅有某些土壤中的細菌生成。萎縮性胃炎也可能導致維生素B12吸收不良。近年來，通過候選基因和全基因組關聯（GWAS）分析法證實，數個基因多態性與維生素 B12的含量、體內代謝及疾病明顯相關。巖藻糖基轉移酶（fucosyltransferase 2，FUT2）基因多態性與維生素 B12血漿水平有關，rs602662、rs601338和rs492602等多個位點的作用已經得到證實，其中rs602662（G772A位點）作為被GWAS研究反復驗證的位點，與維生素 B12血漿水平明顯相關。在1 146名印度人中使用單堿基延伸法進行FUT2基因分型，考慮年齡、性別、飲食習慣、高血壓、糖尿病和冠心病等伴隨疾病在內進行回歸分析，rs602662 AA型純合子人群平均血漿維生素 B12含量為175.3 pmol·L－1，而GG型純合子人群維生素B12含量明顯降低，僅為 149.5 pmol·L－1，降低比率約為15%，而GA雜合子基因型人群居中，為152.7 pmol·L－1，血漿維生素 B12含量表現為明顯的基因劑量效應（P＝4.0×10－5）。同時，發現G772A突變純合子基因型的素食主義者體內血漿維生素 B12水平明顯降低，GG型的素食主義者較AA型非素食主義者而言體內血漿維生素 B12水平降低約20%（140.7 pmol·L－1vs 174.2 pmol·L－1）。該研究證實素食主義和FUT2基因多態性的交互作用可能是造成患者體內血漿維生素 B12水平明顯降低的原因［18］。

當維生素B12以甲基鈷胺素形式存在于體內時，作為蛋氨酸合成酶的輔酶，可轉運來自于5-甲基四氫葉酸的甲基基團，維生素B12缺乏，導致同型半胱氨酸再甲基化轉變為蛋氨酸的過程受阻，血循環中同型半胱氨酸水平升高，可能導致心血管疾病、異常妊娠等多種臨床疾病。維生素 B12在血液中主要與咕啉結合蛋白和鈷胺傳遞蛋白（transcobalamin）結合。前者結合約80%的血漿維生素 B12，與細胞攝取無關；后者僅結合20%的血漿維生素 B12，但卻是細胞攝取維生素B12所必需，鈷胺傳遞蛋白－維生素 B12復合物被細胞膜上特異性受體識別，并攝取進入胞內，而細胞膜上特異性受體不能識別和攝取體內游離的維生素 B12和咕啉結合蛋白－維生素B12復合物。因此，鈷胺傳遞蛋白的功能性基因多態性可能影響維生素 B12復合物的細胞攝取過程。鈷胺傳遞蛋白最常見突變是776C＞G（造成脯氨酸被精氨酸取代），776GG變異型純合子個體約占人群總數的20%，野生型純合子776CC和突變型雜合子776CG分別占人群的30%和50%。研究發現，776 C＞G變異不僅影響鈷胺傳遞蛋白和維生素B12之間的親和力，還影響鈷胺傳遞蛋白－維生素B12復合物向組織內的轉運能力。Miller等發現，776GG變異基因型人群體內咕啉結合蛋白－維生素 B12復合物濃度明顯降低，總維生素 B12和鈷胺傳遞蛋白結合的百分比降低，伴隨甲基丙二酸（MMA）濃度在血漿中明顯增高，說明776 C＞G基因多態性可改變細胞對維生素B12的利用，加劇維生素 B12缺乏狀況。von Castel-Dunwoody等［19］在359名年輕婦女中研究發現，776GG變異型純合子血漿鈷胺傳遞蛋白－維生素 B12復合物明顯低于CC野生型個體（74 pmol·L－1vs 87 pmol·L－1，P＝0.02），776 C＞G變異通過調節血漿鈷胺傳遞蛋白－維生素B12復合物濃度，影響體內同型半胱氨酸濃度，進而影響心血管等疾病的發生。

5 維生素C

維生素 C又稱為L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，能夠治療壞血病，并且具有酸性，所以稱作抗壞血酸。維生素C是人體內的高效抗氧化劑，用來減輕抗壞血酸過氧化物酶（ascorbate peroxidase）基底的氧化能力，同時還參與體內許多重要化合物的生物合成過程。維生素C對膠原合成具有重要作用，維生素C缺乏使動脈粥樣硬化斑塊中的膠原含量降低，從而易導致斑塊破裂，嚴重者可導致血栓，甚至死亡。維生素C是最不穩定的一種維生素，在體內極易被氧化。植物及絕大多數動物均可在自身體內合成維生素C，可是人類因缺乏將L-古洛酸轉變成為維生素C的酶類，不能合成，因此，必須從食物中攝取［20］。維生素C能夠捕獲自由基，因此能夠預防癌癥、動脈粥樣硬化、風濕病等疾病。此外，它還能夠增強免疫力［21］。

鈉離子依賴型維生素 C轉運體（sodium dependent vitamin C transporters，SVCT，編碼基因為 SLC23A2）1和 2正常功能有助于維持維生素C的體內平衡。SVCT1主要分布于腸道和腎臟，控制維生素C的攝入和排出，SVCT2主要分布于高度活躍的代謝組織，保證如主動脈等特定組織細胞內抗壞血酸逆濃度梯度聚集。細胞內抗壞血酸是動脈管壁及斑塊帽膠原合成的關鍵因子，同時，可起到減輕內皮功能障礙和炎癥的作用，保護和穩定血管斑塊。人類SVCT2基因多態性與多種腫瘤及早產有關［22］。SVCT2的2個多態性位點rs6139591和rs2681116可改變維生素 C的攝取和循環中抗壞血酸濃度。在一項大型臨床研究中，根據對57 053名病例隊列研究對象進行6.4年的隨訪，發現rs6139591 TT基因型的女性攝取食物中的維生素 C較少，患急性冠脈綜合癥的風險較rs6139591 CC基因型的患者增高5.39倍；rs1776964 TT女性純合子相對于CC基因型患者而言，從食物中可攝取的維生素 C較多，優勢比為3.45。說明SVCT2基因多態性與女性急性冠脈綜合癥有關，補充高含量維生素C食物可能成為預防該疾病風險的有效手段［23－24］。

6 葉酸

葉酸作為重要的一碳載體，在核苷酸合成、同型半胱氨酸再甲基化等重要生理功能中起重要作用，尤其是在快速的細胞分裂期和生長過程（如嬰兒發育、懷孕）。葉酸能促進骨髓中的幼細胞發育成熟，形成正常形態的紅細胞，從而避免貧血。

Meta分析顯示，葉酸的體內主要代謝酶—亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）677位C＞T基因多態性的TT基因型患心血管疾病的風險增高 14% ～21%［25－26］。Torre等［27］研究發現，葉酸與MTHFR 677C＞T位基因多態性存在交互作用，共同影響結直腸癌的發生（P＝0.037），體內葉酸含量低且同時為MTHFR 677TT基因型的人群具有更高的結直腸癌發病風險（OR＝2.4），說明體內葉酸水平相對于MTHFR 677TT基因型的人群具有更重要的保健意義。

還原葉酸載體（reduced folate carrier，RFC-1，編碼基因為SLC19A1）是一種葉酸的體內轉運體，參與葉酸跨胎盤轉運、血腦屏障吸收、腎小管通透等多個生理過程。胞內葉酸缺乏可引起DNA甲基化異常，最終與先天性疾病、腫瘤、心血管疾病及神經精神類疾病均可能相關。RFC-1基因80A＞G基因多態性與血漿中同型半胱氨酸含量增加和葉酸水平降低有關，進而可能導致先天性疾病的發生［28］。一項針對930名唐氏綜合癥（DS）兒童的母親及1 240例正常對照母親的Meta分析發現，RFC-1基因80GG基因型發生DS風險增高1.27倍，單獨G等位基因增加DS風險為1.14倍［29］。說明還原葉酸載體蛋白基因多態性可通過調節葉酸在胎兒的轉運而影響其神經精神系統發育。

雖然，目前針對維生素的實驗數據和人群研究尚不足以或根據基因多態性指導維生素的個體化使用，但是已經為維生素的藥物基因組學研究提供了一種思路。本文中涉及的一些基因多態性以及Tab 1、2補充的與維生素體內代謝相關的基因多態性的研究結果是本綜述對目前有關維生素基因多態性研究的一個簡要總結。這些維生素的基因多態性的研究結果能否在不同人群和種族中得到重復驗證還需要進一步研究。已有的基因多態性和維生素的交互作用的證據還不充分，許多研究存在觀察時間短、樣本量小、實驗設計有缺陷等問題。今后的研究需要在此基礎上改進，在實驗設計、隨機對照樣本、嚴格的病例入選條件等方面進行完善。隨著檢測方法和手段的發展，希望在未來的幾年，維生素的遺傳藥理學和藥物基因組學研究可以取得可重復性的、高水平的科學證據，推動維生素的個體化進程。

Tab 1 Effect of genetic polymorphisms on fat-solution vitamins

Tab 2 Effect of genetic polymorphisms on water-solution vitamins

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