立體定向放射治療老年肺癌發生Ⅱ級及以上放射性肺炎危險因素分析

楊遠游 程海民 穆曉峰 寧健

放射性肺炎是肺癌放療最常見并發癥，嚴重者可直接導致患者死亡。老年人的生理變化主要是機體老化、功能障礙，人體各系統組織器官逐漸老化衰退致機體活動減退、生物效能減低、環境適應能力減弱和器官應激能力衰減［1］，對放射性肺炎的耐受能力更差，一旦發生較高級別放射性肺炎，處理不好可導致呼吸衰竭死亡。因此，有必要對老年肺癌患者進行放療發生放射性肺炎的風險進行評估，以指導放療計劃的優化，降低≥Ⅱ級放射性肺炎的發生。

1 資料與方法

1.1 患者資料 2004年8月至2012年8月我院收治的老年肺癌患者，隨訪時間均≥6月。隨機抽取發生≥Ⅱ級放射性肺炎30例為觀察組及未發生放射性肺炎的30例作為對照組。觀察組男20例，女10例，年齡65～82歲，中位年齡75歲;體力狀況評分(KPS)≤70分9例，≥80分21例;鱗癌9例，腺癌6例，病理不明者15例;炎癥位于同側肺照射野28例，同側肺照射野+同側肺非照射野1例，同側肺照射野+對側肺非照射野1例;計劃靶區體積(PTV)為66.8～620.5 cm3(中位PTV為177 cm3);肺體積為2097.5～6325.2 cm3(中位體積為3378.5 cm3);臨床分期:Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ期8例，Ⅳ期6例;等效生物劑量47.25～75 Gy(中位劑量為61.6 Gy);發生放射性肺炎時間1～11月(中位時間為3.5月);5例有慢性肺部疾病;18例有吸煙史;5例有化療史;4例有抗生素治療史;11例有高血壓;10例有糖尿病;10例有心臟病史;10例靶區包括縱隔肺門淋巴結;肺V20為3.0% ～21.4%，中位肺 V20為11.05%;肺V30為1.0% ～16.7%，中位肺 V30為6%;中央型 9例，周圍型21例。

對照組男20例，女10例，年齡70～84歲，中位年齡75歲;KPS≤70分15例，≥80分15例;鱗癌4例，腺癌4例，病理不明者22例;PTV為14.1～423.4 cm3(中位PTV為54.2 cm3);肺體積為1767.5～7475.4 cm3(中位體積為3615.9 cm3);臨床分期:Ⅰ～Ⅱ期0例，Ⅲ期12例，Ⅳ期18例;等效生物劑量45～78.4 Gy(中位劑量為61.56 Gy);5例有慢性肺部疾病;8例有吸煙史;3例有化療史;1例有抗生素治療史;7例有高血壓;3例有糖尿病;4例有心臟病史;4例靶區包括縱隔肺門淋巴結;肺V20為2.9% ～15.2%，中位肺V20為5.75%;肺 V30為 0.6% ～8.7%，中位肺 V30為2.95%;中央型9例，周圍型21例。

1.2 治療方法 采用深圳海博公司生產的全身伽瑪射線治療系統SGS-I型設備(超級伽馬刀)進行立體定向分次放射治療，用負壓真空袋固定患者，在患者體表做好并記錄標記點，采用Philips螺旋CT以5 mm層厚在平靜呼吸狀態下進行全胸部連續增強掃描，將圖像傳至伽馬刀治療計劃系統(Unicom3D)進行三維重建。原發病灶大體腫瘤靶區(GTV)為影像學所見腫瘤，鱗癌以GTV沿X、Y、Z軸各方向外放6 mm為臨床靶區 (CTV)，腺癌以GTV外放7～8 mm為CTV，無病理經臨床診斷者外放7 mm為CTV，均以CTV外放5 mm為PTV;淋巴結轉移病灶影像學所見為GTV，外放5 mm為PTV。以40% ～60%等劑量曲線為處方劑量線，中位周邊劑量44 Gy(范圍35～56 Gy)，單次劑量3.5～5 Gy，分10～14次完成，5次/周，1次/d。從劑量體積直方圖(DVH)獲取相關數據。治療結束后，每1～3月復查血常規、血生化、腫瘤標志物，同時進行影像學檢查。

1.3 放射性肺炎診斷標準 按照全美放射治療協作組織(RTOG)標準［2］對放射性肺炎分級。(1)0:無。(2)Ⅰ級:無癥狀或輕微癥狀(干咳);輕微影像學表現。(3)Ⅱ級:中度有癥狀的纖維化或肺炎(中度咳嗽);低熱，影像學片樣改變。(4)Ⅲ級:中度有癥狀的纖維化或肺炎;影像學致密性改變。(5)Ⅳ級:嚴重呼吸功能不全/持續吸氧;輔助通氣。(6)Ⅴ級:直接死于放射晚期反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 10.0軟件做統計處理，采用卡方檢驗進行單因素分析，Logistic逐步回歸法進行多因素分析，P＜0.05為具有統計學意義。從Logistic分析中得出預測分類圖進行分類預測。

2 結果

單因素分析顯示:PTV、照射等效生物劑量、吸煙史、化療史、糖尿病、肺V20、肺V30和臨床分期是發生放射性肺炎的危險因素(表1)。Logistic逐步回歸分析顯示PTV、吸煙史和化療史是發生放射性肺炎的獨立危險因素，PTV≥95.4 cm3者發生≥Ⅱ級放射性肺炎危險是PTV＜95.4 cm3者的35.703倍(P=0.013)，有吸煙史者發生≥Ⅱ級放射性肺炎危險是無吸煙史者的35.034倍(P=0.013)，有化療史者發生≥Ⅱ級放射性肺炎危險是無化療史者的114.158倍(P=0.006)(表2)。預測分類圖顯示通過模型能將觀察組和對照組分開，能夠較準確預測≥Ⅱ級放射性肺炎的發生(圖1)。

3 討論

放射性肺炎的發生時間一般在放射治療后的1～3月，發生部位常與照射野一致［3］。本資料中發生放射性肺炎的中位時間為3.5月，最長者在治療后11月才出現臨床癥狀及影像學表現。在眾多關于放射性肺炎危險因素分析文獻中，主要體現在肺功能、合并基礎肺疾病、照射劑量、肺平均劑量(LMD)、肺 V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35等因素［4-9］。

表1 觀察組和對照組單因素分析有統計學意義的結果

表2 多因素分析有統計學意義的結果

圖1 預測分類圖

本組資料單因素分析中，PTV、照射等效生物劑量、吸煙史、化療史、糖尿病、肺 V20、V30、臨床分期對放射性肺炎發生的影響有統計學意義，性別、年齡、KPS、肺體積、合并慢性肺部疾病、抗生素治療史、高血壓、冠心病、靶區包括縱隔肺門淋巴結以及肺癌解剖分型對放射性肺炎發生的影響無統計學意義。雖然肺V20和V30也突出顯示劑量-體積對放射性肺炎發生的影響，但本組資料的中位肺V20為9.25%和中位肺 V30為5.15%均較低。肺V20可作為評價治療計劃的參數，當V20＜25%時，一般認為治療計劃是可接受的［3］，研究認為V30應被限制在≤18%［10］，本組資料從數據上看基本都是安全的，但仍然發生放射性肺炎。Barriger等［9］回顧性分析251例(中位年齡74歲)Ⅰ～ⅡB期非小細胞肺癌經體部立體定向放射治療發生放射性肺炎的劑量參數，中位V20為4%，其中V20≤4%組Ⅱ～Ⅳ級放射性肺炎發生率為4.3%，而V20＞4%組發生率為16.4%(P=0.03)。本組資料中大于V20、V30中位值組放射性肺炎發生率明顯高于小于中位值組(70% 比30%，P＜0.01)。可見對于體部立體定向放射治療肺癌時，V20、V30等限制參數可能需要較常規放療的限制參數有所降低;另一方面，也可能與老年人的機體功能狀況較年齡較小者差有關。從單因素分析結果看，肺V20＜9.25%、V30＜5.15%者放射性肺炎發生率明顯降低，差異有顯著統計學意義(P均＜0.01)，因此，立體定向放射治療時，如能將肺V20、V30分別控制在＜9.25%、＜5.15%，可能對降低≥Ⅱ級放射性肺炎發生有重要意義。老年人常常合并高血壓、糖尿病、冠心病等老年性疾病，單因素分析中也發現糖尿病對放射性肺炎發生的影響有統計學意義，這與韓蕾等［7］和宋浩等［11］報道一致。

Logistic多因素回歸分析篩選后PTV、吸煙史和化療史為放射性肺炎的獨立危險因素。本數據的中位PTV為3523 cm3，相當于直徑約為4.5 cm的腫瘤體積，臨床T分期在T2以上，這可能與單因素分析中臨床分期對放射性肺炎發生有影響相呼應，腫瘤體積越大者，發生放射性肺炎的風險越大。有吸煙史的老年人，其吸煙年齡常常＞30年，長期吸煙易導致吸煙相關性呼吸細支氣管炎并間質性肺疾病(SR-BILD)，組織學上表現為炎性細胞浸潤和間質纖維化［12］。放療后的炎癥介質所介導的急性免疫反應在SR-BILD基礎上可能進一步加重炎性反應，增加放射性肺炎發生的風險。然而，蔡英全［13］認為吸煙者放射引起的炎性反應受到抑制和低氧與免疫抑制作用等原因致耐受性增加而發生率低，Vogelius等［14］對文獻進行回顧分析亦得出吸煙史趨向于預防放射性肺炎的結論(OR=0.7，P=0.06)，持續吸煙能預防放射性肺炎(OR=0.6，P=0.008)。因此，吸煙對放射性肺炎的影響可能需要進一步研究?；熕幬锟梢鸱螕p傷，主要通過損傷肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮，其中有細胞因子和氧自由基的參與;化療藥物還可直接損害肺泡毛細血管內皮以及藥物所致的免疫細胞介導的細胞損傷而導致肺損傷［15］，文獻報道化療與放射性肺炎發生存在相關性［10，16-18］，本組資料分析結果與文獻相符。

本資料分析的結果提示，對老年肺癌患者進行立體定向放射治療時，應該更加嚴格限制劑量-體積參數，綜合考慮老年人的機體狀況，特別是腫瘤體積較大者、有化療史者及吸煙史者明顯增加放射性肺炎發生的風險，臨床工作中應給予個體化放療方案以降低放射性肺炎的發生。

［1］肖玉琴.老年人的生理特點與合理用藥［J］.海峽藥學，2008，20(6):138-142.

［2］殷蔚伯，李曄雄，王綠化，等.腫瘤放射治療手冊［M］.北京:中國協和醫科大學出版社，2011:324-330.

［3］申文江，王綠化.放射治療損傷［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2001:95-103.

［4］王靜，喬學英，曹彥坤，等.非小細胞肺癌三維適形放療放射性肺炎發生的多因素分析［J］.中國腫瘤臨床，2009，36(19):1086-1089.

［5］楊實華，劉慧敏，鄧軍吉，等.非小細胞肺癌三維適形放療致放射性肺炎相關因素分析研究［J］.中國醫學創新，2009，6(28):22-23.

［6］付和誼，盧冰，王剛，等.晚期NSCLC三維適形放療肺低劑量-體積與放射性肺損傷關系初探［J］.腫瘤預防與治療，2009，22(3):261-264.

［7］韓蕾，盧冰，付和誼，等.Ⅲ+Ⅳ期非小細胞肺癌三維適形放療或調強放療復合指標預測放射性肺炎前瞻性臨床研究［J］.中華放射腫瘤學雜志，2010，19(5):420-424.

［8］王瀾，呂冬媫，韓春，等.胸部腫瘤同期放化療患者肺功能及計量學參數對急性肺損傷的預測價值［J］.中華放射腫瘤學雜志，2011，20(1):40-44.

［9］Barriger RB，Forquer JA，Brabham JG，et al.A dose-volume analysis of radiation pneumonitis in non-small cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiation therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(1):457-462.

［10］吳曉阜，朱瑞霞.胸部腫瘤放療所致急性放射性肺炎的相關因素分析［J］.現代腫瘤醫學，2010，18(10):1963-1964.

［11］宋浩，于金明.糖尿病與放射性肺炎發生的相關危險性分析［J］.中華腫瘤雜志，2009，31(1):45-47.

［12］陶仲為.吸煙對肺的損害［J］.臨床肺科雜志，2012，17(7):1165-1166.

［13］蔡英全.輻射線-化療藥物致肺損傷的原理與防治［J］.現代腫瘤醫學，2010，18(3):626-628.

［14］Vogelius IR，Bentzen SM.A literature-based meta-analysis of clinical risk factors for development of radiation induced pneumonitis［J］.Acta Oncol，2012，51(8):975-983.

［15］王毓洲，陳書長.化療藥物誘發彌漫性肺泡損傷的診治進展［J］.癌癥進展雜志，2009，7(1):19-22.

［16］張瑾熔，劉珊珊，呂茵，等.血漿 TNF-α、IL-6、ACE 水平及DVH參數與放射性肺炎發生的相關性［J］.中國癌癥雜志，2010，20(6):440-445.

［17］Giroux Leprieur E，Fernandez D，Chatellier G，et al.Nonsmall cell lung cancer:risk factors of radiation pneumonitis［J］.Cancer Radiother，2012，16(4):257-262.

［18］麥茂，張慧敏，梁文勇，等.乳腺癌術后放療致放射性肺炎的臨床分析［J］.腫瘤基礎與臨床，2010，23(1):44-46.