不同強度的華法林對老年房顫患者腎功能和缺血性腦卒中影響的研究

吳軍 郭妍 王向明 姜蘇蓉 狄群 許迪

非瓣膜性房顫是最常見的心律失常之一，尤其在老年人中，80～90歲群體房顫發生率接近30%;房顫使缺血性腦卒中的發生率增加5倍，且致殘率和致死率均較高［1］。目前臨床對房顫患者推薦進行抗栓治療，根據CHADS2抗栓評分和CHA2DS2-VASc出血評分對低危患者行抗血小板聚集治療，對中高危患者進行抗凝治療［2-4］。盡管目前出現了新型抗凝藥物，如達比加群酯等，但是價格昂貴，尚難普及，華法林仍然是抗凝治療的首選藥物。本文旨在研究≥80歲高齡患者在服用不同抗凝強度的華法林和阿司匹林進行抗凝治療后對腎功能的影響及抗凝效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2007年1月至2010年12月經心電圖(或持續心電監護)及超聲心動圖檢查確診的非瓣膜性老年持續性或永久性房顫患者。入選標準:年齡≥80歲，性別不限，符合房顫的診斷標準。患者均經詳細的心電圖記錄及心臟二維超聲心動圖證實為非瓣膜性病變。本研究經南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準。入選患者均簽署知情同意書并能較好地配合隨訪觀察。排除標準:(1)由于其他嚴重疾病，預期生存時間＜1年;(2)經二維超聲心動圖證實為風濕性心臟瓣膜病;(3)人工瓣膜置換術后;(4)感染性心內膜炎;(5)6月內有腦卒中或短暫性腦缺血發作史;(6)6月內有顱內出血、消化道、呼吸道及泌尿生殖系統等出血;(7)對華法林或阿司匹林過敏;(8)血壓＞180/110 mmHg;(9)有嚴重肝、腎疾病，轉氨酶超過正常參考值上限的3倍，內生肌酐清除率(Ccr)＜30 ml/min;(10)由于其他栓塞疾病，需要使用華法林的;(11)使用試驗以外的抗血小板、抗凝及溶栓藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 治療及監測方法:242例患者被隨機分成低強度抗凝組、標準強度抗凝組、阿司匹林組，共隨訪24月。前2組口服華法林(芬蘭奧立安藥廠)，從1.5 mg開始，每晚20:00單獨服用，前后2 h不吃任何食物和藥物。根據國際標準化比率(INR)值調整其劑量，維持低強度抗凝組患者INR穩定在1.5～2.0，標準強度抗凝組INR穩定在2.1～3.0。阿司匹林組患者每晚口服腸溶阿司匹林(拜耳公司生產)100 mg，不監測INR，按常規隨訪。華法林抗凝組服藥后3 d采血監測INR，以后每周監測1次，1月后改為每月監測1次，6月后每2月監測1次，至試驗結束。記錄治療前后的血常規、大小便隱血、肝功能、Ccr。凝血功能的檢測采用日本Sysmex公司的全自動凝血分析儀。心臟二維超聲的檢測采用Philips公司的iE33超聲診斷系統。觀察口服華法林初始階段血漿華法林INR的變化、達標情況，比較3組患者治療期間顱內及全身出血情況，同時比較3組對腎功能的影響。

1.2.2 腎功能的評估:共監測了服藥前、服藥3月、6月、9月、12月、18月、24月時的 Ccr，計算出每個時間點的平均值，以此作為評估腎功能的變化。Ccr的計算采用中國修正的MDRD方程［5］:Ccr(ml/min·1.73 m2)=186×血肌酐(mg/dl)－1.154×年齡(年)－0.203×0.742(女性)×1.233。

1.2.3 預防栓塞事件的判斷:觀察有效性的終點事件為缺血性腦卒中、深靜脈血栓形成、肺動脈栓塞或心肌梗死。缺血性腦卒中定義為血栓堵塞腦動脈導致腦組織缺血從而出現功能障礙。心肌梗死定義為急性胸痛，心電圖和心肌標志物有動態改變。深靜脈血栓形成定義為血液在深靜脈系統不正常的凝結。肺動脈栓塞定義為有典型的呼吸困難、胸痛、D-二聚體升高和CT血管造影異常。

1.2.4 出血判斷:為了更好地評估出血情況，根據國內外文獻將出血分為3類:(1)致命性出血，即顱內出血;(2)嚴重出血，即胃腸道出血;(3)輕微出血，即牙齦出血、鼻腔出血、結膜出血、皮膚瘀點、血尿和咯血。

1.3 統計學處理 實驗數據采用SPSS 13.0軟件處理，結果以±s表示。計量資料多組間比較采用方差分析，組間比較采用SNK-q法;連續回訪資料采用重復測量的方差分析;計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者基本情況 3組在合并高血壓、冠心病、2型糖尿病、左心室射血分數、左心房內徑、房顫患者的腦卒中CHADS2危險評分(CHADS2標準:充血性心力衰竭、原發性高血壓、年齡＞75歲、2型糖尿病、既往腦卒中或短暫性腦缺血發作共5項，其中前4項每項1分，最后1項為2分)等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，見表 1。

表1 3組患者基本情況比較

2.2 3組患者治療前后腎功能變化情況 服藥前、治療后3月、6月、9月、12月、18月、24月時的Ccr見表2。24月后2組華法林抗凝組的Ccr均較服藥前略有上升，而阿司匹林組較服藥前有明顯的下降。低強度抗凝組與標準強度抗凝組對腎功能的影響差異無統計學意義(P＞0.05)，12月后3組差異有統計學意義(P＜0.01)，且隨著時間的延長，差異越大。

表2 3組患者治療前后平均Ccr比較(±s，ml/min)

表2 3組患者治療前后平均Ccr比較(±s，ml/min)

注:3組比較，＊＊P＜0.01

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2.3 3組患者治療后預防栓塞事件結果 經過24月的隨訪，缺血性腦卒中事件在低強度抗凝組、標準強度抗凝組和阿司匹林組的發生率分別為6.2%、5.0%、16.1%，差異有統計學意義(P＜0.05)。而3組在新發心肌梗死、深靜脈血栓形成、肺動脈栓塞等其他事件的發生率則無統計學差異，見表3。

2.4 3組患者經治療后出血發生情況 低強度抗凝組致命性出血和嚴重出血各1例，輕微出血4例;標準強度抗凝組致命性出血6例，嚴重出血4例，輕微出血4例;阿司匹林組致命性出血4例，嚴重出血6例，輕微出血7例。低強度抗凝組總出血發生率為7.4%，標準強度抗凝組總出血發生率為23.7%，阿司匹林組總出血發生率為20.9%，3組差異有統計學意義，低強度抗凝組安全性最好，見表4。

表3 3組患者治療后預防栓塞事件結果(n，%)

表4 3組患者出血情況結果(n，%)

3 討論

當人體進入老年以后，腎臟發生增齡性改變，腎單位數目減少，腎小球濾過率逐步下降。研究表明，80歲以后腎小球濾過率下降30% ～40%，組織學上可以觀察到腎臟出現局灶和節段性的腎小球硬化［6］。本研究主要對≥80歲老年房顫患者這一特殊群體在進行抗凝治療的同時觀察其對腎功能的影響。房顫患者進行抗凝治療的主要目的是為了預防缺血性腦卒中，因為其心源性腦栓塞的發生率較無房顫者增加4～5倍。既往的許多臨床試驗和目前的指南對于CHADS2評分≥2分的房顫患者均推薦服用華法林抗凝，其獲益明顯超過風險［7-9］。雖然現在已有新型口服抗凝藥物問世，如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯，它們有著不用監測INR和明顯減少出血性事件發生的益處，但是由于其價格非常昂貴，目前在中國尚無法普及。故華法林仍然是房顫抗凝治療的首選藥物。

華法林作為維生素K抑制劑，幾乎完全通過肝臟細胞色素P450酶代謝清除，只有極少量華法林以原形從尿排出。有研究提示華法林可以改善血管內皮功能和血液的高凝狀態，使腎微血栓溶解，改善腎血流灌注，使腎臟循環內阻力下降，增加腎血流量，緩解腎臟缺氧，延緩腎動脈硬化，改善腎功能［10］，這一結論與我們所觀察的結果一致，但是對于華法林改善腎功能的分子機制還需進一步研究。終末期腎功能衰竭病人肝臟的細胞色素P450酶活性降至正常的一半，影響華法林的代謝，故需謹慎使用，以防出血［11］。我們選擇Ccr≥30 ml/min的病人，腎功能相對正常或者有輕中度損害。阿司匹林作為非選擇性環氧合酶抑制劑，長期服用對腎功能有一定損害作用。阿司匹林可以抑制前列腺素的合成，導致局部腎血流減少，腎血管收縮、增厚、玻璃樣變，引起腎小球濾過降低，造成缺血性腎損害［12］。同時也有學者認為阿司匹林所含的水楊酸，競爭性抑制血尿酸的排泄，影響腎小管重吸收，可能導致尿酸蓄積，尿酸鹽性腎衰。加之≥80歲患者基礎疾病多、病程長、服用藥物多、肝腎調節功能減退，藥物的吸收、代謝、排泄能力下降，長期使用后會損傷腎小管、腎間質，導致腎功能減退［13］。本試驗結果表明在華法林與阿司匹林對腎功能影響方面，華法林明顯優于阿司匹林，對腎功能影響小，甚至有一定程度的改善作用，可能與其溶解腎微血栓，改善腎微循環有關。

既往的臨床試驗(如BAFTA和WASPO)已經證實標準強度的華法林對于老年房顫患者有較好的預防缺血性腦卒中的療效［14-15］。另外日本等亞洲國家對高齡房顫患者研究結果提示低強度的華法林抗凝(INR 1.5～2.0)在達到較好預防腦卒中作用的同時更增加了其安全性［16］。我們的研究結果也提示對于≥80歲高CHADS2評分的房顫患者，標準強度和低強度的華法林較阿司匹林有更好的抗栓效果，低強度抗凝組和標準強度抗凝組有相同的預防缺血性腦卒中的療效，同時低強度的華法林也有更佳的安全性。華法林組出血發生率低，可能與抗凝強度低和及時監測和控制INR有關;而阿司匹林組顱內出血和胃腸道出血的發生率高于低強度華法林組，可能與其本身具有抗血小板聚集及對胃腸道刺激作用有關。本研究結果顯示阿司匹林組總出血率較國外臨床試驗結果偏高，可能與本研究人群為老年人有關。韓國一項研究提示患者在抗凝治療期間INR出現較大波動將使得出血風險明顯增大，故在初始治療階段需頻繁監測INR使其維持在穩定的范圍內［17］。因此，對于中國老年房顫患者將INR控制在1.5～2.0是一個比較合適的范圍，具有較好的安全性和有效性。此外，隨著目前末梢手指采血監測INR的開展，對INR的監測猶如監測血糖一樣方便，這將極大地提高服用華法林的依從性和安全性。

綜上所述，對于老年非瓣膜性高CHADS2評分房顫患者進行長期抗栓治療，低強度華法林明顯優于標準強度華法林和100 mg阿司匹林治療，低強度華法林應是≥80歲這一患者群體的首選。2011年老年房顫診治中國專家共識建議，對于≥75歲高危患者建議口服華法林，推薦的INR為1.6～2.5，但我們通過本文的研究≥80歲患者的INR目標值1.5～2.0為好，這更符合亞洲和中國人的用藥標準。但是我們的研究還存在樣本量偏小以及非雙盲的臨床試驗等局限性，故對這一特殊群體的房顫抗凝治療仍需深入研究。

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