IgD在自身免疫病中作用的研究進展

陳文生，黃 瓊，吳育晶，魏 偉

（安徽醫科大學臨床藥理學研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，安徽合肥 230032）

近年來，隨著對炎癥免疫相關疾病病理機制認識的不斷深入，IgD在炎癥免疫相關疾病中的作用越來越受到重視。研究表明，多種自身免疫病的發生伴隨著IgD水平的異常及抗IgD自身抗體的產生［1］，故IgD可能與自身免疫病的發生密切相關，并可能成為治療靶點。本文將結合IgD結構和功能的特點討論其與自身免疫病的關聯。

1 IgD的結構特點

1．1 人IgD和其他Ig亞型間的結構差異 人IgD由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，同其他免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）一樣分為可變區（V區）和恒定區（C區），IgD的 Cδ1段和Cδ2段與其他Ig的結構相似，但其Cδ3區由于部分脯氨酸的缺失以及 N-聚糖的增多而異于其他 Ig。有研究表明［2］，正是這種結構上的改變導致了IgD功能上的特異。人IgD絞鏈區由64個氨基酸組成，比其他Ig的絞鏈區都要長，人IgD以“T”形存在，其他免疫球蛋白亞型以“Y”形存在，如Fig 1所示，IgD的兩個Fab段可以圍繞Fc段旋轉，這樣的特殊結構使IgD有能力結合較低濃度的抗原［3］。

1．2 不同種屬間IgD的結構差異 B淋巴細胞通過RNA選擇性剪切和免疫球蛋白類別轉換（class switch recombination，CSR）來表達IgD。人類和其他靈長類動物的IgD重鏈有3個Cδ結構域，嚙齒類動物有兩個，而偶蹄類動物的IgD由1個Cμ和兩個Cδ結構域嵌合而成，這種嵌合結構在魚類IgD中常見，可能是為便于重鏈與輕鏈發生共價結合而產生［4］。

Fig 1 Sturctural differences between IgD and other Ig subtypes

2 IgD的功能特點

2．1 膜型 IgD（membrane IgD，mIgD）的功能特點 IgD是一種B細胞接受抗原刺激后，通過CSR產生的抗原受體，它分布于人和鼠的B細胞表面［5］。在B細胞成熟前，細胞僅表達IgM，當B細胞離開骨髓進入二級淋巴器官時，IgD才開始表達。IgD和IgM在B細胞上共同表達的作用和機制尚不明確［6］。有實驗表明，抗原在體內與非成熟B細胞上的IgM結合會導致細胞凋亡，而抗原與IgD結合則不會導致凋亡的發生［7］；另有實驗得出了相反的結果，最小劑量的抗IgD抗體能導致成熟靜息B細胞的凋亡［8］。產生這些矛盾實驗結果的原因可能是：B細胞抗原受體（B cell receptor，BCR）信號的轉導取決于實驗所采用的B細胞系種類、B細胞的成熟程度以及B細胞表面的受體密度［9］。

一些基因敲除小鼠的實驗顯示，IgD可以替代IgM在B細胞生長早期的功能，且無論IgD或IgM重鏈缺陷都對小鼠影響輕微，可見IgD和IgM可以很大程度上的補償彼此的功能［10］。

IgD、IgM的調節作用與不同的信號分子相關，有研究表明［11］：IgD可能通過提高IgM引起細胞活化、無能、死亡所需的信號強度來調節IgM的功能，因此，IgD作為受體傳遞的可能是一類耐受信號。然而，另有研究認為［12］，IgD和IgM在B細胞上的共同表達可以使得不同濃度的抗原得到最優的結合，這一模型通過IgD晶體結構實驗得到了驗證。

2．2 SIgD（secreted IgD，sIgD）的功能特點 sIgD的免疫學功能尚不明確，目前的研究主要集中在：sIgD與IgD受體（IgD receptor，IgD-R）相關免疫功能及機制的探索。

上世紀80年代，有研究通過E-玫瑰花結實驗證明人淋巴細胞上存在IgD-R［13］，進一步研究顯示IgD-R存在于小鼠CD4＋和人CD4＋、CD8＋T細胞上，IL-2、IL-4、PHA以及低聚、偶聯的IgD可以上調該類受體的表達［14］。然而，表達IgD-R的T細胞并不直接活化，T細胞特異性激動劑和低聚IgD共同作用于T細胞并不能增強IgD-R在T細胞上的表達。上述實驗現象提示：IgD-R雖然在T細胞上表達，但卻并不直接對T細胞產生效應。Tamma等［15］關于小鼠IgD-R＋脾臟T細胞和IgD-R＋T細胞雜交瘤的研究部分驗證了這一推論，該研究發現這些IgD-R＋細胞向其所處的生長介質中釋放sIgD結合因子（secreted IgD binding factor，sIgD-BF），而sIgD-BF可能是IgD-R的效應形態。故IgD-R可能分為兩種形態：一種是分布于相關淋巴細胞表面的IgD-R，另一種是分布于相關淋巴細胞臨近介質中的sIgD-BF。目前，相關研究僅確定了IgD-R分布以及表達量，但IgD-R的編碼基因和分子結構尚不明確，因此IgD與IgD-R特異性結合后產生的相關作用及機制需進一步探究。

Fig 2 Model of human IgD regulation and function

許多固有免疫細胞可以結合sIgD，體內試驗證明嗜堿性粒細胞表面結合了大量的sIgD，肥大細胞表面也可以結合sIgD，這一實驗結果在體外試驗中也得到了驗證［16］。目前，關于上呼吸道黏膜sIgD的研究較為深入，其免疫調節過程如Fig 2所示：樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）呈遞抗原，激活CD4＋Th細胞，之后Th細胞在CD40L、IL-2和IL-21的作用下誘導CSR過程，使得濾泡內IgM＋IgD＋B細胞轉換為IgM－IgD＋B細胞，這是一條T細胞依賴的通路。另一方面，B細胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）、增殖配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）、IL-2和 IL-15介導濾泡外IgM＋IgD＋B細胞通過CSR轉換為IgM－IgD＋B細胞，這是一條非T細胞依賴通路。通過這兩條通路形成的IgMIgD＋B細胞分化分泌sIgD的漿細胞。sIgD可以與嗜堿性粒細胞上的IgD-R發生結合，通過釋放IL-4、IL-1β、TNF等促炎癥因子及抗病原微生物因子來增強免疫功能［17］。

3 IgD與自身免疫病

3．1 IgD與T細胞相互作用參與自身免疫病 類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的自身免疫病，眾多研究顯示CD4＋T細胞在RA發病中起著重要作用。CD4＋T細胞會過量滲透進入炎性滑膜區域，可以提呈自身抗原，產生自身抗體；CD4＋T細胞功能與RA易感基因相關，如HLA-DRB1等位基因［18］。CD4＋T細胞可分化形成 Th1、Th2和Th17。最初，生成IFN-γ的Th1被認為是RA發病中起主要作用的T細胞，然而，越來越多的相關研究顯示Th17才是起關鍵作用的細胞亞群［19］。

CD4＋T細胞是IgD-R表達較多的細胞亞群，有研究顯示，T細胞上IgD-R的偶聯可以起到抑制凋亡的保護作用，IgD-R可以促進同源T細胞和幼稚B細胞之間形成免疫突觸，從而增強抗原呈遞及抗體生成等功能［20］。然而，病理狀態下，IgD與IgD-R過度結合，則可能導致自身抗體生成增多、自身免疫反應增強，從而介導自身免疫病的發生。

3．2 IgD與B細胞相互作用參與自身免疫病 自身反應性B細胞的失調會導致自身免疫病，相關研究表明［21］，自身反應性B細胞消除能力缺陷是RA和系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的成因之一。轉基因Ig模型也顯示抗核染質B細胞和類風濕因子特異性B細胞（rheumatoid factor specific B cell，RFB）在發生自身免疫的組織中處于活化狀態，這種B細胞的異?；罨赡苡蒚h細胞的功能改變或自身抗原的結合能力改變引起［22］。B細胞在RA和SLE等自身免疫病發生和發展過程中的作用可能有：分泌病原性抗體及細胞因子，活化相關T細胞。B細胞還可能通過非抗體依賴的途徑來激活和加劇自身免疫反應：在SLE模型中，抗原特異性B細胞作為一種重要的抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）為相應的 T細胞呈遞抗原［23］；膠原性關節炎（collagen induced arthritis，CIA）模型中，在其他種類APC正常存在的情況下，B細胞的缺失導致T細胞反應的明顯下降；B細胞產生的一些細胞因子是自身免疫反應中重要的調節分子。

3．3 抗IgD抗體在自身免疫病治療中的應用 有研究報道，在病程初期采用抗IgD抗體對小鼠CIA進行治療，結果顯示：抗IgD抗體可選擇性地消耗成熟B細胞，而未對調節性B細胞（regulatory B cell，B-reg）產生影響，導致小鼠體內自身抗體含量明顯降低，而對T細胞依賴抗原相關的抗體未產生影響。另外，抗IgD抗體在調節B-reg和T-reg水平的同時還可增強Th1／Th2細胞介導的適應性免疫反應。綜上，抗IgD抗體治療可以在不影響T、B細胞適應性免疫反應的情況下，通過選擇性的消耗反應性B細胞來發揮抗炎和誘導免疫耐受作用［24］。

4 展望

T、B淋巴細胞以及固有免疫細胞功能異常是自身免疫病的重要病理機制，研究顯示mIgD和sIgD都與上述免疫細胞的功能緊密相關，IgD在自身免疫病發生發展的可能作用機制假設如下：（1）B細胞上mIgD所轉導的信號介導了B細胞的過度活化，導致自身反應性增強、自身抗體產生增多。（2）病理狀態下，sIgD相對增多，sIgD與T細胞或其他免疫細胞上的IgD-R結合，介導了免疫細胞的異?；罨虻蛲鰷p少，導致機體異常免疫應答。

IgD作為一類免疫球蛋白，自發現、至今已近50年，然而其在免疫系統中的作用和機制仍是一個謎。近年來，一些研究提示了IgD在自身免疫病的發生發展中可能扮演重要角色。相信隨著對IgD與IgD-R以及相關信號通路的不斷研究，將會揭示其在自身免疫病中的作用和機制，為自身免疫病的合理治療和新藥研發提供新的思路。

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