大蒜主要活性成分及藥理作用研究進展

馬麗娜，李峰杰，陳 堅，李貽奎

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院李連達院士研究室，北京 100091；3.新疆埃樂欣藥業有限公司，新疆烏魯木齊 830054）

大蒜俗稱蒜、大蒜頭，別名胡蒜（《古今注》）、獨蒜（《醫普濟方》）等，為廣義百合科植物大蒜（Allium sativum L.）的鱗莖。大蒜是藥食兩用的植物，已有數千年的應用歷史。《本草綱目》中記載：大蒜“通五臟，達諸竅，去寒濕，辟邪惡，消癰腫”，“止霍亂，除邪祟，解瘟疫，去蠱毒、惡瘡、蛇蟲、溪毒”。近年來，國內外許多學者致力于大蒜的研究，證實大蒜具有多方面的生物活性，如防治心血管疾病、抗腫瘤及抗病原微生物等，長期食用可起到防病保健作用。鑒于此，本文就大蒜的主要活性成分及藥理作用作如下綜述。

1 大蒜中的主要活性成分

大蒜含有多種化學成分，主要包括含硫有機化合物和皂苷類，而含硫有機化合物是其重要的活性物質，主要包括蒜氨酸和大蒜辣素。蒜氨酸（alliin）化學名為S-烯丙基半胱氨酸亞砜（S-allylcysteine sulfoxide），是大蒜鱗莖中最重要的含硫化合物，也是大蒜中含量最高的含硫氨基酸，其含量因品種和環境而異。蒜酶（allinase），又稱蒜氨酸裂解酶，是5’-磷酸吡哆醛依賴酶，亞單位有448個氨基酸，分子質量約51 500 u［1］，蒜酶對溫度敏感，有水存在且溫度高于35℃時，酶活力即開始下降。大蒜辣素（Allicin），化學名為二丙烯基硫代亞磺酸酯（diallyl thiosulfinate），在完整的大蒜中不存在大蒜辣素，而是在被切開或碾碎后，細胞內含有的蒜氨酸與蒜酶相遇，發生催化裂解反應而產生（Fig 1）。

大蒜辣素性質不穩定，可進一步分解生成較穩定的二烯丙基二硫化物（DADS）、二烯丙基硫化物（DAS）、阿霍烯（ajoene）及少量的三硫二丙烯（DATS，即大蒜素）等［2］（Fig 2）。為保證大蒜活性成分的穩定性，近代常采用低溫萃取、微波滅活、層析分離、超濾純化、噴霧干燥的方法制備大蒜高效新制劑。

2 大蒜主要活性成分的藥理作用

Fig 2 Allicin decomposes into a series of sulfur-containing compounds［3］

2.1 對心血管疾病的防治作用

2.1.1 抗心肌缺血作用 目前，國內關于蒜氨酸、蒜酶、大蒜辣素抗心肌缺血、心肌梗死作用的研究較少，僅有少量國外學者對蒜氨酸抗心肌缺血作用進行了研究。Sangeetha等［4-8］就蒜氨酸（0.04、0.08 mg·g-1）對異丙腎上腺素誘導引起的大鼠心肌損傷藥理作用及其機制進行了研究，通過對組織病理學、血清 CK、CK-MB、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、游離脂肪酸水平，以及心肌組織中異檸檬酸脫氫酶（ICDH）、琥珀酸脫氫酶（SDH）、α-酮戊二酸脫氫酶（α-KGDH）、NADH脫氫酶、細胞色素C氧化酶、Na+，K+-ATP酶、Ca2+，Mg2+-ATP酶活性等指標的檢測，發現蒜氨酸可以通過改善心肌細胞線粒體功能及抗氧化作用，有效減輕異丙腎上腺素誘導引起的大鼠心肌損傷。

2.1.2 降血脂作用 有研究證實，大蒜活性成分還具有降血脂的作用。趙立等［9］發現，蒜氨酸+蒜氨酸酶具有良好的降低高血脂小鼠丙二醛（MDA）、TC、LDL-C水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和HDL-C水平的作用，并與給藥劑量呈正相關性，且高劑量組（0.2 mg·g-1）降低TC有效率及提高SOD活力接近于陽性對照藥血脂康（0.04 mg·g-1）。其降血脂機制可能與阻斷脂質過氧化、抑制膽固醇合成途徑中的3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMGCoA還原酶）活性具有密切的關系。有學者報道［10］，大蒜辣素（0.08 mg·g-1）能明顯降低原發性高血壓大鼠血壓水平和血漿中的甘油三酯水平。同時，在臨床觀察中，大蒜辣素的分解產物DADS能抑制高脂血癥大鼠膽固醇的合成，降低血脂、膽固醇水平［11］，有助于預防和治療高血壓、高脂血癥、高膽固醇血癥，從而可進一步預防和治療由此類病癥誘發的冠心病等。

2.1.3 抗氧化、清除自由基作用 心血管疾病發病機制復雜，具有多因素相互影響的發病特點，其中內皮細胞功能障礙與冠心病、高脂血癥及早期動脈粥樣硬化密切相關。Hui等［12］用蒜氨酸（10 mg·L-1）預處理人臍靜脈內皮細胞30 min，觀察其對TNF-α刺激內皮細胞的保護作用，發現蒜氨酸具有很強的抗氧化作用，能明顯降低單核細胞和內皮細胞的黏附性，抑制TNF-α引起的血管細胞黏附分子VCAM-1中mRNA和蛋白表達量的增高；抑制細胞超氧陰離子產物的增加和NADH氧化酶亞基NOX4上調；同時抑制激活的JNK、EKR1／2、IKBα的活性及細胞線粒體膜電位的衰減，表明蒜氨酸對TNF-α介導的炎癥損傷和心血管疾病有良好的控制作用。另有研究報道，蒜酶、蒜氨酸及其混合物在一定濃度下，能明顯清除·O-2和·OH，并能抑制脂質過氧化，且兩者混合物的清除能力更強，提示蒜酶和蒜氨酸混合產生的大蒜辣素具有較強的清除氧自由基的作用［13］，是良好的體外抗氧化劑。

Nrf2是細胞核轉錄因子，主要參與調節細胞的氧化應激反應［14］。Li等［15］通過在體實驗證實，大蒜辣素（0.18 mg·g-1）能通過增強Nrf2抗氧化應激信號通路，有效改善大鼠心血管功能障礙，誘導的心肌細胞肥厚和纖維化。Louis等［16］發現，大蒜提取物成分（檢測大蒜辣素、蒜氨酸濃度）能抑制去甲腎上腺素誘導的大鼠心肌細胞肥厚和凋亡，具有抗氧化應激的作用，其機制可能與產生NO和H2S有關。綜上所述，大蒜活性成分具有較強的抗氧化、清除自由基作用，能有效延緩心血管疾病的發生、發展進程。

2.2 抗腫瘤作用 許多體外實驗表明，大蒜提取物活性成分具有抗多種腫瘤的作用。秦永德等［17］報道以蒜氨酸+蒜氨酸酶2∶1配比經雙蒸水充分混合，37℃水浴反應生成的大蒜辣素在13h內基本穩定，據此對呈濃度梯度（5、30、50、80、100和150 mg·L-1）大蒜辣素的體外抗腫瘤作用及機制進行研究。結果發現，蒜氨酸+蒜酶可通過不同機制誘導MGC-803和HeLa腫瘤細胞的凋亡，且對MGC-803細胞S期的阻滯更明顯。大蒜辣素還能抑制胃癌細胞SGC-7901端粒酶活性，而DADS可抑制其遷移與侵襲能力，誘導胃癌細胞凋亡［18-19］。Chu等［20］報道，大蒜辣素能夠通過自體吞噬或凋亡的形式誘導人肝癌細胞死亡。此外，大蒜辣素（10 mg·L-1）還能增強細胞內Nrf2信號通路誘導結腸癌細胞的凋亡［21］。上述研究結果表明，大蒜活性成分能通過不同作用機制抑制消化系統腫瘤的產生和生長。

2.3 抗病原微生物的作用 大蒜活性成分還具有明顯的抗菌、抗病毒生物活性。目前，臨床上有許多大蒜制劑，被廣泛用作防腐和抗菌藥，一些醫院還采用水蒸氣蒸餾法制備大蒜精油及注射液，用于真菌感染的治療。此外，大蒜還能對多種病毒具有抑制作用，如流感病毒B、牛痘病毒、口角炎泡狀病毒和人類鼻病毒等。最新研究報道，大蒜辣素還能在體外抑制巴貝西蟲的生長繁殖［22］，為巴貝西蟲病的臨床治療提供了新的思路。

3 目前國內大蒜研究中存在的問題

3.1 質量標準不同 中國藥典1975年版（一部）收載大蒜作為中藥材，2010版（一部）重新載入大蒜，將大蒜素（Alltride，C6H10S3，三硫二丙烯）作為大蒜藥材的指標成分。美國及歐盟藥典也將大蒜及其制劑收載，但是美國藥典收載的大蒜及相關產品質量標準均以蒜氨酸及大蒜辣素為質控指標，歐盟藥典收載的大蒜凍干粉及制劑以大蒜辣素為檢測指標［23-25］。

3.2 研究對象及范圍不同 大蒜素被中國藥典劃為抗菌藥范疇，目前國內學者主要以大蒜素為研究對象，側重于對其抗病原微生物、抗炎及抗腫瘤作用的研究，而對其在心血管藥理作用方面的研究較少；國外學者主要針對大蒜提取物的天然活性成分蒜氨酸、蒜酶及大蒜辣素進行研究，并從整體及細胞分子水平上證實了其在降血脂、保護血管內皮細胞及心肌細胞、抗氧化、抗腫瘤、抗病原微生物等多方面的藥理作用。

3.3 大蒜與大蒜素的誤區 從化學結構、理化性質、生物活性等方面來看，蒜氨酸、蒜酶、大蒜辣素和大蒜素是不同的化合物。蒜氨酸是大蒜中最原始的、最重要的含硫化合物；大蒜辣素是鮮蒜被碾碎后，蒜氨酸與蒜酶發生反應的產物，鮮蒜中不存在大蒜辣素，只存在于新鮮的蒜汁中；大蒜素是大蒜辣素在介質中的進一步分解產物，含量很低，目前市面所售的大蒜素和大蒜素制劑都不是大蒜的天然成分，而是化學合成品，與大蒜沒有關系。而國內已批準的藥用大蒜素，也是采用化學合成法制備得到，其質量標準中規定大蒜素為三硫二丙烯，故其合成工藝以三硫二丙烯為目標化合物。

由于國內標準對大蒜素的規定，導致現在國內許多研究人員對大蒜活性成分的認識存在誤區，誤以為大蒜素是大蒜中的天然有效成分，針對大蒜素開展了大量的研究工作。實際上，研究藥用大蒜素與研究大蒜藥材的活性成分并沒有直接的關系，這也導致了國內對大蒜真正活性成分研究的缺失，嚴重落后于國外同行。

4 大蒜活性成分提取工藝的進展和展望

大蒜具有悠久的應用歷史，被譽為天然的“藥用植物黃金”。近年來，隨著國內外學者對大蒜活性成分及作用機制研究的不斷深入，其防治心血管疾病、抗腫瘤、抗病原微生物等多方面的作用受到了廣泛的關注和認可，因此研發新的大蒜制劑和臨床藥物成為許多藥學工作者關注的熱點。

目前，我國是大蒜種植面積和產量最大的國家，具有豐富、優質的原料資源，且提取工藝先進。陳堅等［26-27］通過多年對大蒜的生長環境、資源、生藥學、質量標準、化學成分等方面的系統研究，成功地從新疆大蒜中提取出了蒜氨酸、蒜酶，并在一定條件下，使得蒜氨酸+蒜酶裂解得到大蒜辣素。目前蒜氨酸和蒜酶的提取技術已經達到中試生產規模，其中蒜氨酸對照品符合我國對照品申報指導原則規定的含量，提取的蒜酶活力不低于1 000 IU；且蒜酶催化蒜氨酸得到大蒜辣素的轉化率為90%～95%。同時，還建立了鮮蒜中蒜氨酸的薄層鑒別方法［28-29］和HPLC含量測定方法［30］。在此基礎上，加強對大蒜活性成分藥理作用的研究，將為進一步研發以蒜氨酸、蒜酶、大蒜辣素為主要原料的臨床新藥提供理論指導。

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