當歸-紅花不同配比對血虛小鼠補血作用的比較研究

李淑嬌，唐于平，李偉霞，沈 娟，郭建明，段金廒

（南京中醫藥大學江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心／中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心，江蘇南京 210023）

藥物的劑量和臨床效應之間有著直接的關系，在一定范圍內同一藥物的劑量（或濃度）增加或減少時，藥物的效應隨之增強或減弱，藥物的這種劑量（或濃度）與效應之間的關系稱為量效關系。方藥用量是中醫臨床實踐經驗積累的結晶，在中醫臨床辨證準確、治則治法正確的前提下，恰當的用藥劑量是保障中藥安全有效的關鍵［1］。而配伍是方劑中各藥味的內在關系，中醫治病多以數味中藥配伍形成的方劑為載體，通過多組分作用在多靶點，融補充、整合、調節等協同增效而起到綜合治療作用［2］。補血劑適用于血虛證，血虛易致血滯，故常與活血化瘀藥配伍使用，以去瘀生新。當歸有補血活血、調經止痛之功效，為補血之圣藥；與活血化瘀之紅花配伍，以奏補血調血之功。本課題組利用已建立的《中醫方劑大辭典》數據庫，基于關聯規則方法對中醫古方當歸-紅花配伍用藥規律進行統計分析，結果顯示在十萬余首方劑中當歸-紅花配伍應用頻次高達1 222次，其中配比為1∶1出現的概率最大［3］。因此，在本實驗中，采用乙酰苯肼 +環磷酰胺法進行造模，先以1∶1比例為基礎探討當歸-紅花配伍使用時的最佳補血劑量，然后選擇當歸-紅花不同配比（1∶0、4∶1、2∶1、3∶2、1∶1、2∶3、1∶2、1∶4、0∶1）為研究對象，觀察其對小鼠血虛模型的影響，探討當歸-紅花有效應用的配伍劑量與比例，為現代臨床應用當歸與紅花提供科學依據。

1 材料

1.1 動物 清潔級♀ ICR小鼠，體質量18～22 g，由揚州大學比較醫學中心提供，合格證號SCXK（蘇）2012-0004。

1.2 試劑與儀器 注射用環磷酰胺（CTX，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：09121321）；N-乙酰苯肼（APH，天津市光復精細化工研究所，批號：20081104）；復方阿膠漿（EJ，山東東阿阿膠股份有限公司，批號：1301078）；乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na，國藥集團化學試劑有限公司，批號：T20090224）；XS800i型全自動血液分析儀（Sysmex-800，日本）；R2002k-1 20 L旋轉蒸發儀；SH2-95A型循環水式多用真空泵；電子分析天平（BT125D，sartorius，德國）。

1.3 藥材的鑒定與提取 當歸〔Angelica sinensis（Oliv.）Diels.〕、紅花（Carthamus tinctorius L.）藥材經南京中醫藥大學王春根教授鑒定，符合《中國藥典》2010年版標準。選擇9個不同配比的當歸-紅花（1∶0、4∶1、2∶1、3∶2、1∶1、2∶3、1∶2、1∶4、0∶1），按比例稱取當歸和紅花，混合，共4.5 kg，用8倍量的水進行熱回流提取2 h，自然冷卻后，傾出水溶液，再加入6倍量的水進行2次熱回流提取各1.5 h，自然冷卻后，傾出水溶液，過濾藥渣，合并3次水提液進行真空減壓濃縮至1 g生藥·g-1浸膏，得到制備樣品，冷藏備用。

2 方法

2.1 血虛小鼠模型的建立 模型組、陽性對照組及模型給藥組小鼠分別于實驗的d 1和d 4皮下注射APH生理鹽水溶液，劑量分別為20和10 mg·kg-1，d 4～7腹腔注射CTX生理鹽水溶液，劑量均為20 mg·kg-1。其中d 4先皮下注射APH生理鹽水溶液，2 h后再腹腔注射CTX生理鹽水溶液。整個模型建立過程共 7 d［4］。

2.2 分組與給藥

2.2.1 基于當歸-紅花1∶1優選最佳補血濃度60只小鼠按體重隨機分為6組，每組10只，分別為正常組（N1）、模型組（M1）、復方阿膠漿陽性組（EJ1）、當歸-紅花1∶1臨床等效量的1、3和5倍劑量組（分別為 GH 1∶1低、GH 1∶1中和 GH 1∶1高），灌胃給藥劑量分別為1.95、5.85和9.75 g·kg-1·d-1。自造模之日起，陽性組小鼠灌胃給予復方阿膠漿0.2 ml·d-1，正常組和模型組小鼠灌胃給予0.2 ml·d-1生理鹽水。各組小鼠均連續灌胃7 d。動物給藥劑量按體表面積換算系數計算：人臨床用量×0.0026／20×1 000×臨床等效量的倍數（g生藥·kg-1小鼠體重）。

2.2.2 基于優選的最佳補血濃度評價當歸-紅花不同配比的補血效應 120只小鼠按體重隨機分為12組，每組 10只，分別為正常組（N2）、模型組（M2）、復方阿膠漿陽性組（EJ2）和當歸-紅花不同配比給藥組（分別為 GH 1∶4、GH 4∶1、GH 3∶2、GH 2∶3、GH 1∶2、GH 2∶1、GH 1∶1、GH 1∶0和GH 0∶1組）。自造模之日起，陽性組每只小鼠灌胃給予復方阿膠漿0.2 ml·d-1，正常組每只小鼠灌胃給予0.2 ml·d-1生理鹽水，GH各組小鼠均灌胃給藥 1.95 g·kg-1·d-1，連續給藥 7 d。

2.3 檢測指標 每天觀察各組小鼠行為狀態并稱重。各組小鼠均于末次灌胃給藥0.5 h后眼底靜脈叢采血測血常規。血常規采用XS800i型全自動血液分析儀進行檢測，主要包括外周血中白細胞計數（WBC／109·L-1）、紅細胞計數（RBC／1012·L-1）、血紅蛋白 （HGB／g· L-1）、中性 粒 細胞 比率（GR／%）、單核細胞比率（MO／%）、淋巴細胞比率（LY／%）和血小板計數（PLT／109·L-1），共 7項指標。眼眶采血后小鼠脫頸椎處死取胸腺、脾臟和肝臟稱重，按公式計算胸腺指數（thymus index，TI）、脾臟指數（spleen index，SI）和肝臟指數（liver index，LI），計算公式分別為 TI＝胸腺重（mg）／鼠重（g）；SI＝脾重（mg）／鼠重（g）；LI＝肝重（mg）／鼠重（g）。

2.4 數據統計分析 當歸-紅花不同配比的補血作用評價實驗是基于當歸-紅花1∶1優選出最佳補血濃度后進行的實驗，而兩次實驗均設置了正常組和模型組，由于兩次實驗正常組小鼠的血常規有微小波動，為了在同一水平對兩次實驗的模型組和給藥組進行比較，故以正常組1小鼠的血常規為基準，將正常組2小鼠的血常規進行校正，校正因子f＝VN1／VN2（VN1：正常組 1小鼠各指標值，VN2：正常組2小鼠各指標值），第2次實驗中的模型組和給藥組各指標均乘以其校正因子得到校正值，然后對校正值進行統計學分析。實驗數據采用SPSS 11.0軟件中的Descriptives進行統計，實驗結果采用ˉx±s表示；與正常組和模型組比較采用軟件中的ANOVA進行統計分析。

2.5 效應整合 依據多指標綜合指數法，首先對外周血常規及臟器指數等多個指標進行歸一化處理即標化，然后依據本課題組前期查閱文獻并綜合專家意見后給出的權重系數對各效應指標進行效應整合，指標 WBC、RBC和 HGB取權重為 2，LY、MO、GR、TI、SI和 LI取權重為 1［5-8］。各指標數據的標化值乘以各自權重系數后的加和值即為該藥物對于血虛小鼠補血作用的總效應值（total effect，TE）。

3 結果

3.1 外觀狀態 正常小鼠神氣矯健，行動敏捷，眼睛明亮，呈鮮粉紅色，鼻唇潔凈潮潤呈淡粉紅色，尾圓色粉紅，背腰平直，皮毛光澤而密。模型組小鼠在造模后，出現神疲乏力，行動遲緩，嗜睡，團縮弓腰，喘促心悸，面、眼、耳、尾蒼白而涼，毛蓬豎而少光澤，血暗紅，尿黃。各給藥組小鼠狀況比模型組有所改善。

Tab 1 Peripheral blood index changes of the experimental period（±s，n＝10）

Tab 1 Peripheral blood index changes of the experimental period（±s，n＝10）

#P＜0.05，##P＜0.01 vs normal group；*P＜0.05，**P＜0.01 vs model group.

Group WBC／109·L-1 GR／% LY／% MO／% RBC／1012·L-1 HGB／g·L-1 PLT／109·L-1 N1 4.80±1.47 7.02±4.33 77.75±2.16 17.18±3.71 7.12±0.53 116.28±7.41 362.44±30.32 M1 11.6±2.98# 23.91±8.27##50.21±6.59#25.89±5.95#5.24±0.24#102.62±7.05#420.43±33.18#EJ1 5.18±1.32*30.85±10.13 49.33±8.27 23.33±4.01 5.37±0.50 109.33±10.26 379.50±35.31 GH 1∶1（low） 4.82±0.67*31.26±6.59 51.18±8.83 20.52±1.79*5.27±0.43 114.00±8.72*360.50±35.31*GH 1∶1（middle） 5.07±1.81*21.24±8.44 52.46±4.80 24.72±5.33 5.51±0.31 109.75±1.50 363.00±39.53*GH1∶1（high） 4.97±1.85*25.80±4.03 57.15±12.29 23.33±3.54 6.05±0.29*104.5±2.38 419.74±51.75 M2 42.25±6.64##15.35±2.20#49.61±6.59#29.50±5.95##4.21±0.88##100.91±6.90#641.66±49.23##EJ2 22.81±3.65**10.18±1.81*79.84±12.17**13.59±3.08**5.92±0.48*115.47±7.10*589.51±33.65 GH 1∶4 30.32±4.56* 7.75±1.09*77.33±12.04*14.46±3.66*5.58±0.36*114.03±3.62*600.22±60.84 GH 4∶1 38.51±6.05 3.20±0.94**81.63±1.48**13.11±1.48**5.50±0.17*117.46±5.80*610.38±76.55 GH 3∶2 32.64±6.98* 5.32±0.64**78.00±14.18*16.11±5.16*5.41±0.44*114.75±5.44*563.16±46.10*GH 2∶3 27.87±4.14* 5.43±0.34**77.81±5.32*14.04±4.32*5.27±0.60*106.04±8.26 619.35±89.40 GH 2∶1 39.86±6.11 5.46±0.52**80.18±8.72*13.71±2.89**5.57±0.44*118.49±10.13*645.93±40.02 GH 1∶2 28.59±6.33* 5.79±0.22**80.58±9.01* 8.89±2.29**5.17±0.42 107.88±9.62 585.86±34.19 GH 1∶1 31.26±10.78*2.84±0.49**81.32±12.59**12.11±4.94**5.50±0.50*115.30±6.74*611.91±52.33 GH 1∶0 35.74±7.68 3.79±1.80**84.33±4.04**11.42±1.71**5.62±0.27*116.69±4.90*715.61±83.66 GH 0∶1 37.72±11.66 7.64±4.64*72.77±10.30*14.02±5.67*5.49±0.48*118.92±8.27*617.36±41.23

3.2 各組小鼠外周血常規的變化

3.2.1 當歸-紅花1∶1不同濃度對血虛小鼠外周血常規的影響 與空白組比較，模型組WBC、GR、MO、PLT均明顯升高（P＜0.05），RBC、HGB、LY均明顯降低（P＜0.05），說明造模成功。與模型組比較，GH 1∶1低組的 WBC、MO、HGB、PLT均趨向正常（P＜0.05），對于 GR、LY、RBC有所改善，但作用不明顯；GH 1∶1高組對于降低的RBC均有明顯升高作用（P＜0.05），對于升高的WBC均有明顯降低作用（P＜0.05），對 HGB、MO、GR、LY及 PLT改善不明顯。GH 1∶1中組對于升高的WBC、PLT有明顯降低作用（P＜0.05），對于 GR、LY、MO、RBC改善不明顯（Tab 1）。

3.2.2 當歸-紅花不同配比對小鼠外周血常規的影響 與空白組比較，模型組WBC、GR、MO、PLT均明顯升高（P＜0.05），RBC、HGB、LY均明顯降低（P＜0.05），說明造模成功。與模型組比較，陽性組、GH 1∶4、GH 3∶2、GH 2∶3、GH 1∶2及 GH 1∶1組的WBC均明顯降低（P＜0.05）；GH各組 GR、LY、MO水平均趨于正常（P＜0.05）；GH 4∶1、GH 1∶4、GH 3∶2、GH 2∶1、GH 1∶1、GH 1∶0及 GH 0∶1組HGB水平均明顯升高（P＜0.05），GH 2∶3、GH 1∶2組HGB水平均有所升高；GH 4∶1、GH 1∶4、GH 3∶2、GH 2∶3、GH 2∶1、GH 1∶1、GH 1∶0及GH 0∶1組 RBC水平均明顯升高（P＜0.05），GH 1∶2組RBC水平有所升高；另外GH 3∶2組PLT水平明顯下降（P＜0.05），GH其余各組PLT水平下降不明顯（Tab 1）。

3.3 各組小鼠免疫器官指數的變化

3.3.1 當歸-紅花1∶1不同濃度對血虛小鼠免疫器官的影響 與空白組比較，模型組的胸腺指數明顯下降（P＜0.05），肝臟指數、脾臟指數明顯升高（P＜0.05），說明造模成功。與模型組比較，陽性組脾臟指數明顯下降（P＜0.05）；GH 1∶1低、GH 1∶1中組肝臟指數明顯下降（P＜0.05）；其它指標亦趨向正常（Tab 2）。

Tab 2 Organ index changes of the experimental period（±s，n＝10）

Tab 2 Organ index changes of the experimental period（±s，n＝10）

#P＜0.05，##P＜0.01 vs normal group；*P＜0.05，**P＜0.01 vs model group.

Group TI LI SI 6.16±0.80 N1 3.26±0.50 44.17±2.44 3.91±0.51 M1 1.69±0.12#50.77±2.29#7.64±1.66#EJ1 1.80±0.28 49.61±1.01 5.95±0.72*GH 1∶1（low） 1.75±0.24 46.47±1.94*6.45±1.10 GH 1∶1（middle） 1.73±0.22 46.33±1.94*6.39±1.60 GH 1∶1（high） 1.90±0.55 50.81±3.7 6.53±1.43 M2 1.61±0.40##47.83±2.57#6.19±0.53##EJ2 1.81±0.44 46.36±1.75 6.67±0.96 GH 1∶4 1.56±0.29 45.76±2.97 6.63±0.93 GH 4∶1 1.67±0.22 45.40±2.97 6.31±1.25 GH 3∶2 1.55±0.23 45.07±2.36 5.98±0.66 GH 2∶3 1.74±0.30 44.11±2.14*6.25±0.92 GH 2∶1 1.69±0.31 42.45±2.48**6.21±1.28 GH 1∶2 1.75±0.42 46.33±2.76 6.46±0.97 GH 1∶1 1.53±0.24 43.68±2.86**5.92±1.37 GH 1∶0 1.48±0.28 42.42±2.64**5.99±1.30 GH 0∶1 1.61±0.25 43.67±3.88**

3.3.2 當歸-紅花不同配比對血虛小鼠免疫器官的影響 與空白組比較，模型組的胸腺指數明顯下降（P＜0.05），肝臟指數、脾臟指數明顯升高（P＜0.05），說明造模成功。與模型組比較，GH 2∶3、GH 2∶1、GH 1∶1、GH 1∶0、GH 0∶1組肝臟指數明顯下降（P＜0.05）；GH各配比組胸腺指數均有所上升，但差異無統計學意義（Tab 2）。

Tab 3 Total effect changes of the experimental period

3.4 總補血效應的變化

3.4.1 當歸-紅花1∶1不同濃度的總補血效應的變化 各濃度的當歸-紅花總補血效應值大小順序依次為：GH 1∶1低＞GH 1∶1中＞GH 1∶1高，提示GH 1∶1低組補血效應最好，即當歸-紅花比例為1∶1時濃度為臨床常用量的1倍量時對血虛小鼠的補血效應最好（Tab 3）。

3.4.2 當歸-紅花不同配比的總補血效應的變化

各比例的當歸-紅花總補血效應值大小順序依次為：GH 1∶1＞GH 1∶2＞GH 1∶0＞GH 4∶1＞GH 2∶3＞GH 3∶2＞GH 2∶1＞GH 1∶4＞GH 0∶1，提示GH 1∶1組補血效應最好，這與采用關聯規則方法對中醫古方當歸-紅花配伍用藥規律進行統計分析的結果相一致（Tab 3）。

4 討論

血虛證是中醫臨床常見的證候群之一，戰傷失血、放化損傷和各種貧血性疾病均歸屬于血虛證范疇。環磷酰胺作為常用抗腫瘤藥物和免疫抑制劑，其主要毒副作用是骨髓造血障礙，可導致骨髓造血干／祖細胞的集落生成能力降低，骨髓細胞凋亡增多，造血細胞生成減少［9］，因此可制造出血虛模型。研究結果表明：環磷酰胺對紅細胞有緩慢氧化性損傷作用，尤其能干擾紅細胞的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，促進血紅蛋白變性，使紅細胞易于崩解，最終造成機體溶血性貧血［10-11］。因此乙酰苯肼、環磷酰胺聯合使用的復合血虛模型可以從雙重環節上造成動物血虛，采用此方法造模，模型動物存活率較高，血虛狀態的持續時間相對較長。金若敏等［12］采用此方法造模發現小鼠外周血紅細胞減少，骨髓有核細胞減少，補血中藥能減輕骨髓細胞超微結構的損傷，明顯增加血虛證模型小鼠紅細胞數量。王燕平等［13］用此方法造模觀察到模型小鼠的免疫功能低下，主要表現為T淋巴細胞增殖能力下降，而補血中藥可使其回升。本課題組黃美艷、史旭芹等［4，14］也采用了該造模方法且得到了較好的實驗結果，另外李偉霞等［15］還對不同的造模方法進行了比較，發現了乙酰苯肼、環磷酰胺聯合使用的復合血虛模型更適合于評價補血中藥的補血效應。因此本實驗采用了該方法復制血虛模型，從雙重環節造成動物血虛。

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由于造血干／祖細胞增生、分化障礙或造血微環境異常而導致的一類以造血組織功能衰竭為特征的疾病。本實驗采用的乙酰苯肼、環磷酰胺聯合使用的方法復制的小鼠血虛模型，與AA的臨床表現相符。然后本文采用多指標綜合指數法對當歸-紅花1∶1的3個不同濃度的總補血效應進行比較，結果顯示當歸、紅花劑量為臨床等效量時的總補血效應最好，這也從當歸-紅花臨床應用結果［16-17］得到證實。用藥劑量是中醫臨床顯效的重要決定因素之一，恰當的用藥劑量是保障中藥安全有效的關鍵［1］。然后在基于優選的最佳補血濃度評價當歸-紅花不同配比的補血效應的實驗中發現以當歸、紅花1∶1的總補血效應最好，與臨床中醫方劑中使用當歸、紅花1∶1頻次最高的結論相一致。這可能與藥物配伍組合后的物質基礎及其體內代謝過程有著密切的聯系。因此對當歸-紅花物質基礎研究及其在體內的吸收、代謝過程的進一步研究有可能會為揭示當歸、紅花配伍的本質提供科學依據，為現代臨床更有效應用當歸與紅花提供了科學依據。

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