雪膽素滴丸正交試驗法成型工藝研究

【摘要】目的確定雪膽素滴丸的成型工藝。方法以滴丸的硬度，外觀，黏連為評價指標，采用正交試驗法研究滴丸成型工藝的較優工藝條件。結果工藝條件為：藥物∶PEG4000∶PEG6000質量比為1∶1∶5，藥料溫度120℃，冷卻劑的溫度10℃，冷卻柱長70cm。結論通過上述試驗確定的成型工藝合理，所制滴丸符合滴丸質量標準。

【關鍵詞】雪膽素滴丸；成型工藝；正交試驗

【中圖分類號】R944.2【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）10-0173-01

雪膽素，為葫蘆科雪膽屬植物中提取的雪膽素甲和雪膽素乙的混合物。收載于《中藥成方制劑》19冊。藥理試驗表明，雪膽素具有清熱解毒、抗菌消炎作用。臨床用于治療菌痢、腸炎、支氣管炎、急性扁桃體炎、肺結核、麻風及泌尿系感染等。多年的臨床應用表明，雪膽素療效確切、毒副作用小、無抗生素的耐受性。由于雪膽素不溶于水，疏水性較強，現臨床僅有片劑和膠囊兩種普通劑型，溶出速率和生物利用度都存在一定問題。而滴丸是近年來發展較快的新型固體劑型，具有釋藥迅速，生物利用度高，操作方便，工序少，周期短，成本低等優點。特別適合難溶于水且服用劑量小的藥物。可利用固體分散體技術改變藥物在載體中的分散形式，從而提高難溶藥物的水溶性及制劑生物利用度，因此研制雪膽素滴丸有一定的現實意義。

1材料與儀器

1.1材料：雪膽素（自制），聚乙二醇6000、聚乙二醇4000（美國Dow公司），液狀石蠟（天津市化學試劑二廠），乙醇（石家莊新宇三陽實業有限公司），均為藥用規格。

1.2儀器：滴丸裝置（自制），水浴箱（天津市泰斯特儀器有限公司），電子天平（天津市天平儀器有限公司）。

2方法與結果

2.1雪膽素提取工藝：取雪膽根塊，粉碎，加乙醇熱回流浸煮多次，合并乙醇溶液，回收乙醇，得濃縮物，先加適量熱水稀釋，再加適量乙酸乙酯提取，反復6～7次，合并乙酸乙酯溶液，得濃縮物，在常溫下靜置過夜，使結晶析出，過濾，得粗品。在粗品中加適量丙酮，加熱回流溶解后，再加熱蒸發回收丙酮至適當濃度時，趁熱過濾，在常溫下靜置使析出結晶，過濾，即得雪膽素精品，含雪膽素甲不得少于95.0%。

2.2滴丸成型工藝：將基質在油浴上加熱120℃熔融，加入藥物，攪拌混勻，保溫下倒入滴丸器中，以適宜的滴速滴入互不相溶的冷卻劑中，冷卻固化成丸，取出，擦干，即得。

2.2.1基質的選擇：取藥物1份，與PEG4000∶PEG6000的不同比例進行混合，其他條件固定（滴制溫度為100～120℃，滴距4cm，冷卻劑溫度為10～15℃，冷卻柱長度為80cm）。

由試驗可知，用PEG6000做載體時，藥液黏度大，滴制困難，用PEG4000做載體時，滴丸硬度和圓整度都較差。選用PEG4000∶PEG6000質量比為1∶5作為基質可以提高滴丸成型質量。

2.2.2冷卻劑的選擇：經預試驗，以冰浴冷卻的液狀石蠟為冷卻劑即能滿足本試驗的要求。

2.2.3基質與提取物的質量比：將雪膽素與基質按不同的比例混合制備滴丸，其他條件固定（滴制溫度為100～120℃，滴距4cm，冷卻劑溫度為10～15℃，冷卻柱長度為80cm）。

由試驗可知，雪膽素比例高，硬度和圓整度差，易黏連，不易成型。基質質量比高，則硬度好，圓整度好。故合適的范圍是質量比在1∶6～1∶10之間。

2.2.4滴制溫度對成型的影響：改變料溫，其他條件（雪膽素與基質質量比1∶6，滴距4cm，冷卻劑溫度為15℃，冷卻柱長度為80cm）不變，觀察指標同上。

由試驗可知，滴制時料溫偏低，滴入冷卻液中冷凝快，滴丸圓整度差，易拖尾，滴制困難；料溫過高，滴丸易成扁球形，硬度下降，圓整度差。100～120℃時的滴制溫度比較合適。

2.2.5冷卻劑溫度對成型的影響：本試驗采用梯度冷卻，改變上層冷卻劑的溫度，下層用冰水浴冷卻。其他條件（基質與雪膽素質量比6∶1，滴制溫度為110～120℃，滴距4cm，冷卻柱長度為80cm）不變，觀察指標同上。

試驗結果表明，在一定范圍內降低冷凝液的溫度，有利于滴丸收縮、凝固，但溫度過低，成型不好，易于拖尾，圓整度差；溫度過高，則冷卻不足，硬度不好，容易黏連。由實驗結果可知冷卻劑最佳溫度宜在5～15℃之間。

2.2.6冷卻柱長度對成型的影響：其他條件（基質與雪膽素質量比6∶1，滴制溫度為100～120℃，滴距4cm，冷卻劑溫度為15℃）不變，只改變冷卻柱長度，觀察指標同上。

由試驗可知，液柱太短，冷卻時間不足，滴丸外形不佳。在一定范圍內，冷卻柱越長，成型效果越好，但冷卻柱過長，成本增加，故選擇冷卻柱長在70～90cm之間。

2.2.7滴距（滴管口與冷卻液面之間的距離）的選擇滴距對滴丸成型有一定的影響。其他條件（基質與雪膽素質量比6∶1，滴制溫度為100～120℃，冷卻劑溫度為10℃，冷卻柱長度為80cm）不變，只改變滴距。

試驗結果表明，在一定范圍內，滴距對滴丸成型的影響不大。因此，試驗時選擇滴距為4cm即可。

3.1正交試驗設計根據以上實驗，選定基質與藥物配比，料溫，冷卻劑溫度及冷卻柱長度四因素，每個因素選3個水平，擬定L9（34）試驗。

由直觀分析可知，A、B、C、D四因素對滴丸成型的影響大小為A>D>B>C，A因素對滴丸成型效果的影響較大。優選出滴制滴丸的最佳工藝條件是：A1B3C2D1，即藥物與基質的質量比為1∶6，料溫為120℃，冷卻劑溫度為10℃，冷卻長度為70cm。

4討論

4.1用優選的結果多次結果表明，以藥物∶PEG4000∶PEG6000質量比為1∶1∶5、料溫120℃、冷卻柱上層溫度10℃、下層用冰水浴、柱長70cm制成的滴丸表面光滑，色澤均勻，質地軟硬適中，成形率高。外觀符合滴丸劑的質量標準。

4.2由于雪膽素熔點較高，當基質和藥物融化后，應趁熱滴制，否則藥液遇冷易凝固，影響丸劑的成型和圓整性。

4.3滴丸在滴制過程中，以梯度冷卻為佳。即開始溫度略高，利于滴丸收縮、氣泡逸出，可有效避免拖尾和空洞現象。下面用冰水浴或冷鹽水，使滴丸充分冷卻，以防止黏連，提高硬度。

4.4滴丸的成型和質量受多種因素的相互影響，在優選滴丸制備工藝時，難于用某一個指標來衡量，本文采用滴丸的硬度，圓整度，拖尾，黏連等4項指標綜合評定工藝的優劣，結果更可靠合理。

參考文獻

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