淺談拉米夫定的合成工藝

【摘要】目的改進抗病毒藥拉米夫定的合成工藝。方法以L-薄荷醇為起始原料，經酯化、氧化、環合、取代、縮合、還原6步反應制得抗病毒藥物拉米夫定。結果與結論目標化合物的結構經1H-NMR、IR、MS譜確證，總收率為26.2%，改進后的工藝操作簡便，成本低廉，有利于工業化生產。

【關鍵詞】拉米夫定；抗病毒藥；工藝改進；L-薄荷醇

【中圖分類號】R914【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）10-0655-02

拉米夫定，英文名Lamivudine，又稱3-TC，為核苷類逆轉錄酶抑制劑，是一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，是由加拿大葛蘭素威康公司開發的核苷類抗病毒藥物，于1995年獲美國FDA批準上市[1]。其化學名為（2R-順式）-4-氨基-1-（2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。目前臨床上用于治療慢性乙型肝炎、失代償期肝硬化以及HIV感染[2]。

1合成路線

有關化合物1的合成報道較多，本文作者綜合文獻[3-5]的合成工藝，以L-薄荷醇為起始原料，在對甲基苯磺酸催化下與L-酒石酸發生酯化反應，再經過高碘酸鈉氧化生成乙醛酸L-薄荷酯（2），化合物2在乙酸催化下與2，5二羥基1，4二噻烷發生環合反應生成（2R，5R）-5-羥基[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（3），化合物3與氯化亞砜進行取代反應生成（2R，5S）-5-氯-[1，3]-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（4），化合物4不經分離，在氫化鈉催化下與胞嘧啶縮合生成（2R，5S）-5-（胞嘧啶-1'-基）-[1，3]-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（5），最后化合物5經氫化鋁鋰還原生成目標化合物拉米夫定（1）。本工藝路線對主要中間體2、5的合成工藝進行了改進。中間體2的制備，文獻[3]采用強酸性陽離子交換樹脂為催化劑，氯仿為溶劑，考慮到離子交換樹脂預處理復雜，反應時間長達40h，本工藝中改用對甲基苯磺酸為催化劑，正己烷為溶劑，20h反應基本完全；文獻[3]采用高碘酸為氧化劑，四氫呋喃為溶劑，以無水乙醚萃取中間體2，新工藝中采用高碘酸鈉為氧化劑，甲醇為溶劑，革除了無水乙醚的使用。改進后的工藝降低了成本，縮短了反應時間，簡化了操作，同時使中間體2的總收率由文獻的67.2%提高到76.4%。中間體5的制備，文獻[4]的方法是：化合物4與六甲基二硅氮烷保護的胞嘧啶縮合得到5，實驗結果表明收率小于50%，本工藝采用氫化鈉與胞嘧啶先形成鈉鹽，再與化合物4回流的方法，使中間體5的收率達76.1%，且操作簡單。拉米夫定的制備，文獻[5]的方法是化合物5經四氫鋁鋰還原后用柱色譜進行純化，操作繁瑣，本合成工藝參考文獻[6]的方法，在反應完畢后加入乙醇，過濾除去無機鹽，減壓濃縮后用乙醇重結晶得到目標物拉米夫定。中間體3、4的制備主要參照文獻[4]的方法進行，僅適當調整了投料比例。目標產物的總收率為262%。改進后的工藝操作簡便，成本低廉，有利于工業化生產。

2合成實驗

熔點用RY-1型熔點測定儀測定，溫度未經校正。1H-NMR譜采用BrukerAV-300型核磁共振儀測定，TMS為內標。紅外光譜用NilcoletImpact410型紅外光譜儀測定，固體KBr壓片。質譜采用Agilent1100ESI/MS型質譜儀測定。所有試劑均為化學純。

2.1乙醛酸L薄荷酯（2）的合成

在250mL帶有分水器的三頸瓶中加入41.0g（0.26mol）L-薄荷醇、120mL正己烷、15.0g（0.10mol）L-酒石酸、1.0g對甲基苯磺酸，攪拌并加熱回流帶水約20h。冷卻至室溫，用水、飽和碳酸鈉溶液洗滌，減壓濃縮得淡黃色油狀物。向此油狀物中加入400mL甲醇、23.5g（0.11mol）高碘酸鈉，氮氣保護下，于50攪拌10h。冷卻至室溫，抽濾，減壓濃縮濾液得微黃色油狀物32.4g，收率76.4%，[α]20D=-66.4（c=9.0，甲醇）；文獻[3]：收率67.2%，文獻[6]：

2.2（2R，5R）-5-羥基-[1，3]-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（3）的合成

將乙醛酸薄荷酯70g，甲苯350mL，乙酸12mL依次加入1L三口瓶中，回流脫水2.5h停止反應。脫水反應液降溫至30～50℃，加入2，5-二羥基-1，4-二噻烷23.1g，升溫至60～80℃反應1h，然后降至室溫30℃，過濾，濾液濃縮干，用200mL石油醚溶解濃縮液，倒入1L三口瓶內降溫至5～10℃，滴加200mL石油醚和4.2mL三乙胺混合液，控制溫度20～35℃，滴加完畢后繼續反應6h，過濾，濾餅

用石油醚淋洗后烘干，得到白色粉末74.5g，LC分析（外標法）相對質量分數為99.5%，收率84.8%。熔點109～113℃（文獻[7]：熔點110～112℃

2.3（2R，5S）-5-（胞嘧啶-1'-基）-[1，3]-氧硫雜環戊烷-2羧酸-L-薄荷酯（5）的合成

在250mL茄形瓶中加入100mL二氯甲烷、9.0g（30mmol）化合物3、0.02mL甲磺酸，室溫下攪拌至溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺3mL，冷卻至0～5，緩慢滴加3mL氯化亞砜，滴畢攪拌2h。減壓濃縮至30mL，得化合物4的二氯甲烷溶液，不需分離直接用于下步反應。在250mL茄形瓶中加入1.0g（40mmol）質量分數為95%的氫化鈉溶液、20mL四氫呋喃（THF），室溫下攪拌，緩慢滴加由4.0g（36mmol）胞嘧啶和20mLTHF組成的溶液，滴畢，回流2h。冷卻至室溫，加入化合物4的二氯甲烷溶液，回流2h。減壓濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷100mL，用水洗滌，減壓濃縮，加入石油醚20mL，攪拌10min。抽濾，石油醚洗滌，干燥得類白色固體（5）8.7g，收率76.1%，mp217℃（分解），[]20D=-141（c=10，氯仿）；文獻[5]：mp219℃（分解），[]20D=-144（c=1.02，氯仿）。

2.4拉米夫定（1）的合成

在250mL茄形瓶中加入1.1g（30mmol）四氫鋁鋰、50mL無水THF，攪拌，滴加3.1g（8mmol）化合物5的無水THF溶液50mL，滴畢，回流2h。冷卻至室溫，緩慢加入50mL乙醇，抽濾，濃縮濾液至干，以乙醇重結晶得白色粉末狀晶體（1）15g，mp1760～1770，收率81.5%，20D=-139（c=0.1，甲醇）；文獻[5]：mp158～160，22D=-135（c=1.01，甲醇）。1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.81（d，1H，J=7.4Hz）、7.20（brm，2H）、6.21（t，1H）、5.74（d，1H，J=7.5Hz）、5.29（t，1H）、5.17（t，1H）、3.73（m，2H）、3.40（dd，1H，J=5.6，11.6Hz）、3.04（dd，1H，J=4.9，11.7Hz）。IR（KBr）：3328、3211、3076、2841、1651、1635、1616、1497、1287、1060、794cm-1。MSm/z：2301[M+H]+。

參考文獻

[1]葉金朝.抗免疫缺陷病毒藥拉米夫定[J].國外醫藥：合成藥、生化藥、制劑分冊，1998，19（2）：83-84.。

[2]李幸苗.拉米夫定的藥理與臨床[J].中國藥師，2003，6（2）：111-113.

[3]FRANCOF，GERARDOG，JOSEE.Ausefulsynthesisofchiralglyoxylates[J].SynthCommu，1990，20（18）：2837-2847.

[4]MICHAELD，OWENP，MALCOLML，etal.Processforthediastereoseletivesynthesisofnucleosideanalogues：WO，1995/29174A[P].1995-11-02.

[5]HAOLUNJ，ARSHADS，COLLEENA，etal.Diastereoselectivesynthesisofthepotentantiviralagent（-）2'-deoxy-3'-thiacytidineanditsenantiomer[J].JOrgChem，1995，60（8）：2621-2623.

[6]LADISLAVH，HARRYS.Methoxytrifluoromethyl-phenylaceticacid.Configurationbyasymmetricsynthesis[J].JOrgChem，1970，35（11）：3671-3694.[α]24D=-65（c=9.1，甲醇）。

[7]鄧勇，郭滿芳，等.拉米夫定的非對映選擇性制備方法[P].CN：1304394，2007-11-08.