TLR4與糖尿病動脈硬化的研究進展

【摘要】近年來病理組織學及分子細胞生物學研究證明，氧化應激、氧化的低密度脂蛋白（1owdensitylipoprotein，LDL）、炎癥反應、免疫應答等是動脈硬化進展的重要因素。在動脈硬化的發生，發展過程中，炎癥反應貫穿始終。作為一種跨膜受體，TLR4能夠介導多種重要病原體成分與細胞的反應，是引起機體炎癥反應的關鍵分子，同時還參與了動脈粥樣硬化等不同疾病的形成過程。

【關鍵詞】TLR4；糖尿病；動脈硬化

【中圖分類號】R9145【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）10-0786-01

在動脈硬化的發生，發展過程中，炎癥反應貫穿始終。①引發動脈硬化過程中炎癥發應的始動因素：氧化的LDL與釋放的自由基均可直接損傷血管細胞，破壞內皮功能，促進血小板聚集和白細胞黏附，刺激血管平滑肌細胞增生。②參與引發動脈硬化過程中炎癥因子作用：利用高脂肪飲食誘導肥胖小鼠，其肝臟IKKβ和核因子-ΚB（NF-ΚB）活性上升，IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥性免疫蛋白因子表達增加[1]。動脈粥樣斑塊形成的起始階段是白細胞（主要是單核細胞和淋巴細胞）在血管內皮損傷處滾動、黏附，進而向內皮轉移至內皮下。白細胞一旦停留在內皮下，炎癥細胞及炎癥因子使血管局部的炎癥反應長期存在氧化LDL和炎癥反應主要在血管壁上發生，血管內皮細胞、血管細胞黏附因子（VCAM-1），MCP-1過度表達，誘導血液中單核細胞向血管壁浸潤，在動脈壁內單核細胞分化成巨噬細胞.進一步在氧化和炎癥性免疫蛋白因子影響下促進巨噬細胞增殖[2]，由此可見巨噬細胞浸潤與動脈硬化呈正相關。

隨著研究的深人，證實是TLR4而非如TLR2介導了對LPS的反應。目前已知TLR4介導的信號轉導包括MvD88依賴性和非依賴性途徑。MyD88依賴性途徑主要介導NF-ΚB活化、細胞因子的產生[3-4]。TLR4參與LPS的識別及信號轉導的過程為：LPS與CD14結合，募集TLR4、MD-2等LPS受體分子，形成LPS受體復合體，由TLR4胞內段與MyD88結合啟動LPS信號轉導通路，最終引起NF-ΚB的活化[5]。TLRs和CD14是兩種重要的模式識別受體，在機體抵抗LPS、PGN、LTA等多種病原體成分的反應中發揮著重要的作用。

最近Aryan[6]等提出AS過程中炎癥反應不僅發生在血管腔內壁，在粥樣硬化的動脈外膜通常也存在炎性浸潤。MohammadK等發現2型糖尿病NZL小鼠骨髓源性巨噬細胞mTLR4mRNA表達增高，TNF-α釋放增加。2型糖尿病時，TLR4表達增高的原因可能是：（1）高血糖可使糖尿病鼠骨髓源性巨噬細胞mTLR4mRNA表達增高，DasuMR等發現高血糖會使THP-1單核細胞TLR4表達增高。（2）2型糖尿病時，游離脂肪酸、氧化性低密度脂蛋白增加，可上調細胞TLR4表達。（3）內源性配體增多，如血清透明質酸、纖維蛋白原在2型糖尿病患者中增高，外周血單核細胞HSP70增多，激活TLR4信號通路。

TLR4可以作為人們預防感染及控制炎癥反應的重要切人點，可以為臨床預防和治療疾病提供新的思路和方法。

參考文獻

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