塞來(lái)昔布納米混懸劑的制備工藝研究

段立鳴

【摘要】目的：研究塞來(lái)昔布納米混懸劑制備工藝。方法 采用高壓均質(zhì)法制備塞來(lái)昔布納米混懸劑，制備產(chǎn)品，并考察產(chǎn)品的形態(tài)、粒徑分布和Zeta 電位。結(jié)果 塞來(lái)昔布納米混懸劑外觀良好，粒徑均一邊緣清晰，平均粒徑216.3±30.2nm，多分散系數(shù)0.219±0.022，Zeta電位為-35.3±3.1 mV。結(jié)論 采用高壓均質(zhì)法制備塞來(lái)昔布納米混懸劑的工藝簡(jiǎn)單可行。

【關(guān)鍵詞】塞來(lái)昔布；納米混懸劑；高壓均質(zhì)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）04-0163-02

塞來(lái)昔布（CXB）是一種非甾體類(lèi)抗炎藥，主要用于治療急、慢性骨關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[1]。CXB在水中溶性較差，其溶解度約5μg/mL，溶出度差是影響其體內(nèi)吸收的關(guān)鍵因素，是導(dǎo)致生物利用度低的主要原因。故通過(guò)藥劑學(xué)手段改善藥物的溶解性，對(duì)提高藥物在體內(nèi)的吸收有重要意義。

納米混懸劑主要針對(duì)難溶性藥物開(kāi)發(fā)的一種新劑型，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)，該劑型以少量表面活性劑或高分子材料做穩(wěn)定劑、由納米級(jí)藥物顆粒組成的多相分散體系。納米混懸劑顆粒小，比表面積大，使藥物的與消化道接觸面積增大，且可延長(zhǎng)胃腸道滯留時(shí)間，減少食物對(duì)生物利用度的影響，提高口服生物利用度。

1 儀器與材料

高壓均質(zhì)機(jī)（加拿大ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司）；高速剪切機(jī)（IKA）；流化床包衣設(shè)備（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；電位分析儀（英國(guó)馬爾文儀器公司）；電子天平（梅特勒托利多）。

塞來(lái)昔布（江蘇正大清江制藥有限公司，批號(hào)：130614，99.6%）；水為純化水，其余均為藥用級(jí)輔料。

2 方法與結(jié)果

2.1 塞來(lái)昔布納米混懸劑基本制備工藝

將處方量的塞來(lái)昔布粉末（5 g）分散到含有穩(wěn)定劑的適量溶液中，轉(zhuǎn)速20 000 rpm高速剪切10 min，即得到微米級(jí)混懸液；初級(jí)混懸液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步減小粒徑，考察均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)對(duì)制劑粒徑分布的影響。

研究結(jié)果可知所得塞來(lái)昔布納米混懸劑粒徑分布均勻，可用于下一步研究。

2.3 塞來(lái)昔布納米混懸劑優(yōu)化

2.3.1 穩(wěn)定劑種類(lèi)篩選

本研究以HPMC、HPC、PVPK30、P80、SDS作為穩(wěn)定劑，制備塞來(lái)昔布納米混懸劑，以納米混懸劑粒徑、多聚分散系數(shù)（PdI）、Zeta電位為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察穩(wěn)定劑對(duì)塞來(lái)昔布納米混懸劑穩(wěn)定性的影響。

研究結(jié)果可知，單獨(dú)使用單一穩(wěn)定劑都不能有效地降低納米混懸劑的粒徑和，不能有效增加納米粒子的穩(wěn)定性，聯(lián)合使用表面活性劑（SDS）與高分子聚合物（HPMC、HPC、PVPK30）可顯著降低納米混懸劑的粒徑，所得混懸液粒徑均一，分布范圍窄。本研究選用HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）作為穩(wěn)定劑，進(jìn)行下一步考察。

2.3.2 均質(zhì)壓力對(duì)粒徑的影響

按照“2.1”項(xiàng)下方法制備微米級(jí)混懸液；將制備好的初級(jí)混懸液分別于400、800、1200 bar及1800 bar的壓力下均質(zhì)10次，以納米混懸劑粒徑、多聚分散系數(shù)（PdI）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出制備塞來(lái)昔布納米混懸劑合適的均質(zhì)壓力。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)驗(yàn)條件下，隨著均質(zhì)壓力的增加，塞來(lái)昔布納米混懸劑粒徑逐漸減小，多分散指數(shù)也呈現(xiàn)減小的趨勢(shì)。當(dāng)均質(zhì)壓力達(dá)到1200 bar時(shí)，納米混懸劑粒徑變化不明顯，均質(zhì)壓力進(jìn)一步增加粒徑變化不顯著，故均質(zhì)壓力確定為1200 bar。

2.3.3 均質(zhì)次數(shù)對(duì)粒徑的考察

按照“2.1”項(xiàng)下方法制備微米級(jí)混懸液；將制備好的初級(jí)混懸液于1200 bar的壓力下分別均質(zhì)4、8、12、16次，以納米混懸劑粒徑、多聚分散系數(shù)（PdI）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察均值次數(shù)對(duì)塞來(lái)昔布納米混懸劑的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，隨著均質(zhì)次數(shù)的增加，納米混懸劑粒徑逐漸減小，當(dāng)均質(zhì)次數(shù)大于12次時(shí)，粒徑基本保持200 nm，納米混懸劑粒徑趨于穩(wěn)定，因此本文確定高壓均質(zhì)的次數(shù)為12次。

2.4塞來(lái)昔布納米混懸劑制備方法驗(yàn)證

按照上述方法制備塞來(lái)昔布納米混懸劑，觀察混懸劑的形態(tài)，測(cè)定混懸劑的粒徑及其分布，稱(chēng)取塞來(lái)昔布粉末10 g分散到含有HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）穩(wěn)定劑的200 ml溶液中，采用高速剪切機(jī)分散制備塞來(lái)昔布初混懸液，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速20000 rpm，剪切10 min，將制備好的初級(jí)混懸液于1200 bar的壓力下均質(zhì)12次，即得到塞來(lái)昔布納米混懸劑。平行制備3批樣品。

2.4.1 納米混懸劑粒徑及Zeta電位測(cè)定

采用粒度分析儀測(cè)定納米混懸液的粒徑分布、電位分析儀測(cè)定Zeta電位。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，塞來(lái)昔布納米混懸劑平均粒徑在216.3±30.2nm，PdI為0.219±0.022，說(shuō)明塞來(lái)昔布納米混懸劑分散體系粒徑分布比較均勻；Zeta電位為-35.3±3.1 mV。

2.4.2 掃描電鏡觀察

用毛細(xì)管取少量塞來(lái)昔布納米混懸液在玻璃板上，用注射用水將納米混懸液稀釋?zhuān)匀粨]發(fā)干燥后，在15 kV電壓下電子顯微鏡掃描。

掃描電鏡照片顯示，塞來(lái)昔布納米粒子外觀整齊，粒度分布較為均勻。

3討論

納米混懸液的制備過(guò)程中需要加入穩(wěn)定劑來(lái)降低固-液表面自由能，避免聚集和熟化，常用的穩(wěn)定劑包括一些表面活性物質(zhì)以及一些高分子化合物[2-3]。在均質(zhì)過(guò)程中，高分子化合物一般很快分散并吸附在納米粒的表面形成一層類(lèi)似于膜的結(jié)構(gòu)，可以提供空間位阻作用，離子型穩(wěn)定劑則可以產(chǎn)生靜電斥力，兩者共同作用可以有效避免粒子間的相互聚集作用。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，作者選擇了穩(wěn)定效果較好的HPLC和SDS作為穩(wěn)定劑，制備了較為穩(wěn)定，粒徑分布較為均一的納米混懸劑。

參考文獻(xiàn)

[1] 丁堅(jiān). 塞來(lái)昔布治療骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效性、耐受性和安全性—隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)（骨科學(xué)分冊(cè)）， 2003， 24（1）： 67-68.

[2] 曹露曄， 閆晶超， 王玉生， 謝黛， 杜敏. 藍(lán)萼甲素固體脂質(zhì)納米粒的制備及理化性質(zhì)研究[J]. 中國(guó)藥房， 2008， 19（9）： 666-668.

[3] 耿葉慧， 楊麗， 張瑜， 游勁松. 吡喹酮固體脂質(zhì)納米粒的制備及其理化性質(zhì)研究[J]. 中國(guó)藥房， 2007， 18（28）： 2197-2199.