奧美沙坦治療老年輕中度原發性高血壓患者的效果及安全性研究

王成恒 劉云軍 羅 琴

北京市西城區廣外醫院，北京 100055

高血壓是危害人類健康的三大疾病之一，是心腦血管病最主要的危險因素。2002年我國居民營養與健康狀況調查資料顯示我國成年人高血壓患病率為18.8%，全國有高血壓患者約1.6億，且高血壓的知曉率、治療率及控制率均很低，高血壓防治任務非常艱巨[1]。奧美沙坦酯是美國FDA批準上市的第7個用于治療高血壓的血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體拮抗劑[2]，于2006年8月在我國上市并開始應用于臨床[3]。研究表明奧美沙坦降壓作用更強而持久、不良反應發生率低，在降低舒張壓總體療效方面優于其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物 ，但其對老年人群高血壓的效果及安全性研究尚少見。本研究對奧美沙坦與氯沙坦治療老年人輕、中度原發性高血壓的療效及安全性進行了比較，以期增加相關臨床用藥經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2012年1月～2013年5月在北京市西城區廣外醫院門診及住院治療的輕中度原發性老年高血壓患者為研究對象。患者均符合《中國高血壓防治指南（2005修訂版）》規定的輕、中度原發性高血壓診斷標準：未采用任何降壓藥物治療的患者，95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）≤3 次平均坐位舒張壓（SeDBP）＜115mmHg且3次平均坐位收縮壓（SeSBP）＜180mmHg；正行降壓治療患者，停用所有抗高血壓藥物14 d后，95 mm Hg≤SeDBP＜115 mm Hg 且 SeSBP＜180 mm Hg；除外繼發性高血壓。患者年齡≥60歲，體重指數（body mass index，BMI）≤30 kg/m2。 所有患者均在研究開始前需簽署知情同意書，不簽署者不納入。排除：①任何原因導致的繼發性高血壓、惡性高血壓；②有臨床意義的肝臟、腎臟疾病及其他重要臟器的嚴重疾病患者；③胰島素依賴型糖尿病及未控制的非胰島素依賴型糖尿病；④酒精依賴或藥物成癮；⑤高鉀血癥（血清鉀＞5.5 mmoL/L）；⑥已知對奧美沙坦或其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑過敏或禁忌者；⑦自身免疫性疾病、腫瘤、甲狀腺疾病、精神疾病患者。最終納入研究對象106 例，年齡 60～85 歲，平均（71.8±7.2）歲，其中男 67 例，女39例。研究開始前，采用其他藥物降壓治療患者停用所有抗高血壓藥物2周作為清洗期。將研究對象隨機分為研究組與對照組，每組53例。

1.2 治療方法

研究組與對照組分別接受口服奧美沙坦酯片（商品名：傲坦，上海三共制藥有限公司，20 mg/片）或氯沙坦鉀片（商品名：科素亞，杭州默沙東制藥有限公司生產，50 mg/片）治療，療程共8周。兩組起始治療劑量均為每次1片（即研究組20 mg/d，對照組50 mg/d），每日1次，均于每日早餐前或早餐后半小時服用。用藥4周后對所有患者進行血壓評價，若SeDBP仍≥90 mm Hg，則藥物劑量加倍（即研究組40 mg/d，對照組100 mg/d），若SeDBP＜90 mm Hg則維持原劑量繼續治療至8周。如果治療期間患者連續3次測得的SeDBP≥115 mm Hg或連續 3次測得的 SeSBP≥200 mm Hg，則該患者退出研究，并給予適當的治療。

所有入選患者均在治療開始前及治療后定期測量晨起收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。采用臺式水銀柱血壓計測量患者右上臂肱動脈血壓，患者安靜休息10 min后開始測量，取坐位，共測量3次，每次間隔1 min，取其中DBP不超過4 mm Hg的2次平均值為血壓值。采用90207型動態血壓儀（美國太空實驗室產品）在治療開始前前1天及治療8周后對患者行24 h動態血壓監測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）。

1.3 觀察指標

治療前后定期對患者行常規體格檢查，監測患者血常規、尿常規、血生化及心電圖變化。評估所有藥物不良反應，記錄患者治療依從性。

1.4 療效判定標準

根據《新藥臨床研究指導原則》中的抗高血壓藥物臨床研究指導原則，將療效分為：①顯效：DBP下降≥10 mm Hg，并降到正常范圍（DBP＜90 mm Hg，下同），或DBP雖未降至正常，但降低≥20 mm Hg；②有效：DBP下降＜10 mm Hg，但已降到正常范圍，或DBP下降 10～19 mm Hg，或 SBP 下降≥30 mm Hg；③無效：未達到以上標準。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

數據錄入及統計分析均由SPSS 15.0統計軟件包完成。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示。兩組間均數的比較采用獨立樣本t檢驗，同一指標不同時點的比較采用配對樣本t檢驗，組間計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象基線特征比較

治療開始前，研究組與對照組研究對象性別、年齡、BMI、SBP、DBP及HR的差異均無統計學意義（均P ＞ 0.05）。 見表1。

表1 兩組研究對象基線特征比較（x±s）

2.2 兩組降壓效果比較

治療開始后，研究組與對照組SBP和DBP均明顯下降，且隨著治療的持續，患者血壓進一步降低，治療后各時段兩組患者血壓與治療前基線相比差異均有高度統計學意義（均P＜0.01）。兩組均未發生因為血壓未達標而退出研究的病例。組間比較，研究組患者SBP和DBP下降幅度大于對照組患者，治療8周后研究組和對照組患者SBP分別為（133.29±14.05）mm Hg和（138.96±14.17）mm Hg，DBP 分別為（84.59±7.64）mm Hg和（88.01±7.83）mm Hg，差異均有統計學意義（t=2.069，P=0.041；t=2.276，P=0.025）；但治療前 6 周，兩組患者血壓的差異并無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組降壓效果比較（mm Hg，x±s）

2.3 兩組24 h動態血壓監測谷/峰比值

24 h ABPM顯示：治療8周后，兩組患者坐位SBP谷值、DBP谷值均較基線明顯下降，研究組與對照組患者坐位 SBP谷值分別下降了（16.21±11.47）mm Hg和（14.14±11.69）mm Hg，差異無統計學意義（t=0.920，P=0.360）；患者坐位DBP谷值分別下降了（12.88±7.97）mm Hg 和（11.07±8.13）mm Hg，差異無統計學意義（t=1.157，P=0.250）。 研究組患者 DBP和 SBP的谷/峰比值均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），奧美沙坦能夠有效降低高血壓患者清晨血壓。見表3。

表3 兩組24 h動態血壓監測谷/峰比值

2.4 兩組治療效果比較

治療4周后，研究組與對照組分別有23例（43.40%）和28例（52.83%）增加劑量，兩組差異無統計學意義（χ2=0.945，P=0.331）。治療 8 周后，研究組降壓的總有效率為 83.02%（44/53）優于對照組的 77.36%（41/53），但兩組療效比較差異無統計學意義（χ2=0.726，P=0.696）。見表4。

表4 兩組治療效果比較[n（%）]

2.5 不良事件發生情況統計

在治療過程中研究組發生不良反應2例，均為頭暈；對照組發生不良反應4例，頭痛2例、頭暈1例、咳嗽1例。兩組不良反應發生率分別為3.77%和7.55%，差異無統計學意義（χ2=0.177，P=0.674）。 不良反應癥狀均輕微，不需停藥接受特殊治療。兩組患者治療前后心電圖、血、尿常規，肝腎功能，血脂、血糖、電解質等指標均未出現有臨床意義的異常變化。

3 討論

奧美沙坦酯是一種前體藥物，口服后在體內迅速而完全地轉化為活性物質奧美沙坦而發揮降壓作用。奧美沙坦可選擇性地AT1受體，對AT1受體的親和力是對AT2親和力的約12 500倍，且對AT2受體沒有任何部分激動劑活性[6]。本研究表明每日口服1次奧美沙坦酯 20～40 mg與氯沙坦鉀50～100 mg相比較，兩者均能有效地降低血壓。治療8周后，奧美沙坦治療組患者SBP和DBP下降幅度大于氯沙坦治療組，兩組降壓的總有效率的近似，提示奧美沙坦降壓效果可能優于氯沙坦，這一結果與國內其他臨床試驗結果基本一致[7-8]。奧美沙坦對血管緊張素Ⅱ與AT1受體結合的抑制作用是氯沙坦的12倍，是EXP3174（氯沙坦的活性代謝物）的2倍[9]，這可能是奧美沙坦降壓效果優于氯沙坦的主要原因。

在控制高血壓時，應選用24 h長效藥物，保持24 h均能產生平穩降壓效應，以降低高血壓患者清晨血壓，避免心血管事件發生，恢復正常勺形血壓曲線，降低血壓變異性，保護靶器官[10]。谷峰比值是評價降壓藥物降壓平穩性和持續性的重要指標，FDA建議應用谷/峰比值＞0.50來評價長效抗高血壓藥物[9]。奧美沙坦具有半衰期長的優點[11-12]，24 h ABPM的結果表明，治療8周后奧美沙坦治療患者SBP和DBP的谷/峰比值均高于氯沙坦資料組，提示奧美沙坦24 h內的持續降壓能力優于氯沙坦。

老年高血壓患者單純性收縮期高血壓所占比例較高，約占所有老年高血壓的60%，易發生體位性低血壓，因此在有效降壓的同時，選擇安全的藥物尤其重要[13]。在本研究中，奧美沙坦治療患者不良反應發生率較低，且癥狀均輕微，不需停藥接受特殊治療，患者有良好的耐受性。奧美沙坦酯口服吸收不受食物影響，吸收劑量的35%～50%隨尿液排泄，其余經腸道排泄，呈現較平衡的雙通道排泄[14]。該藥不被細胞色素P450酶系統代謝，也不影響P450酶的活性[9]，因此與細胞色素P450酶系統的阻斷劑或誘導劑通常不會發生相互作用，與心血管系統的常用藥物可安全地合并使用。

綜上所述，奧美沙坦酯作為一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，每天口服20～40 mg能夠有效、安全地治療輕、中度原發性高血壓。與氯沙坦鉀50～100 mg降壓作用相比，奧美沙坦24 h內持續降壓時間更長，不良事件發生率也較低，患者耐受性良好，為老年人群高血壓患者治療提供了新的選擇。

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