利拉魯肽聯用二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病患者有效性及安全性分析*

林華容 謝璇 陸靜明 謝偉超 陳少明

1986年Nauck等[1]的研究顯示，口服葡萄糖刺激胰島素分泌的量明顯大于靜脈輸注葡萄糖所引起的胰島素分泌，這種現象被稱為“腸促胰素”效應。胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GLP）均屬于腸促胰素。然而，天然的GLP-1很不穩(wěn)定，可被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，半衰期僅為1~2 min，若采用天然GLP-1來降低血糖，需持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)皮下注射，臨床可行性較差。利拉魯肽是將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位增加一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈而形成的GLP-1類似物，與天然GLP-1有97%同源，半衰期約12~14 h，每日一次給藥就能起到良好的降糖作用[2]。本研究通過對比利拉魯肽及格列齊特緩釋片分別聯用二甲雙胍，來探討利拉魯肽聯合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年5月-2013年5月就診于本院內分泌門診的初診2型糖尿病患者46例，其中有糖尿病家族史者12例，伴高血壓病者5例。入選標準：新診斷的經飲食控制血糖仍控制不滿意的2型糖尿病患者（診斷標準按WHO1999標準）；空腹血糖（FPG）大于10 mmol/L和/或餐后2 h血糖（2 h PG）大于12 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbAlc）≥7.5 mmol/L。排除標準：嚴重感染；嚴重肝腎疾患及心功能不全；1型糖尿病；酮癥酸中毒以及甲狀腺功能異常者。本組患者的平均年齡（46±13）歲，平均身高（162±7）cm，平均 體 重（74±12）kg，BMI（25.6±4）kg/m2，HbAlc（8.3±1.6）%，空腹血糖（11.0±2.1）mmol/L，餐后2 h血糖（18±3）mmol/L。將患者按隨機數字表法分為兩組：格列齊特緩釋片組（對照組）和利拉魯肽組（觀察組），每組各23例。對照組患者年齡31~58歲；觀察組患者年齡28~52歲。兩組患者的性別、年齡、BMI、HbA1c、FPG和2 h PG等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 對照組給予格列齊特緩釋片（施維雅達美康緩釋片）60 mg，每日晨起空腹服用，加二甲雙胍（施貴寶格華止）0.5 g，2次/d治療；觀察組第1周給予利拉魯肽（諾和諾德諾和力）0.6 mg，1次/d，第2周1.2 mg，1次/d，加二甲雙胍（施貴寶格華止）0.5 g，2次/d治療。

1.3 檢測方法及觀察指標 分別在入選者治療前及治療后12周，應用日立7060全自動生化分析儀檢測FPG、2 h PG、HbAlc，并在B超下測量腹部內臟脂肪厚度（VAT），所有患者腹部內臟脂肪厚度由同一B超醫(yī)師測量。VAT測量方法：采用GE vivid3（專家型）彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，探頭位于臍上1 cm，探頭頻率3.5 MHz，從腹直肌內緣至大動脈前壁的距離[3]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理，計量數據以（s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖指標的比較 治療后，兩組的FPG、2 h PG、HbAlc較治療前均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與對照組相比，觀察組上述3項指標均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。觀察組3例患者治療結束1個月前已停用二甲雙胍，治療結束1周前停用利拉魯肽，復查HbA1c、FPG、2 hPG均正常。

2.2 兩組治療前后BMI的比較 治療后，觀察組BMI水平較治療前及對照組均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組治療前后的BMI水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后VAT的比較 觀察組的VAT較治療前及對照組均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組治療前后的VAT比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組低血糖及不良反應比較 觀察組無低血糖發(fā)作，對照組有3例發(fā)生低血糖，1例為夜間，2例為晚餐前，測末梢血糖<3.9 mmol/L，進食后緩解。兩組在治療過程中均未出現不良反應，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組治療前后各項指標比較（s）

表2 兩組治療前后各項指標比較（s）

組別時間FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）BMI（kg/m2）VAT （mm）觀察組（n=23）治療前 10.9±2.6 18.6±4.0 8.6±1.4 25.8±3.0 43.6±12.3治療后 5.6±1.4 7.5±2.1 6.2±0.7 23.1±2.8 38.7±10.6對照組（n=23）治療前 11.3±1.8 17.8±3.0 8.2±1.2 25.4±4.0 42.8±14.2治療后 7.6±2.1 9.4±2.8 6.9±0.9 24.5±3.6 40.6±12.6

3 討論

2型糖尿病是一種漸進性的疾病，進展的主要根源是β細胞功能進行性衰竭。傳統(tǒng)意義上，2型糖尿病患者會經歷飲食和運動干預、單種或多種口服藥治療或隨后的胰島素治療。然而，2型糖尿病是受多種發(fā)病機制共同影響的疾病，隨著對糖尿病病理生理機制的認識不斷加深，2型糖尿病的管理面臨著多重挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的治療方法已經無法滿足血糖控制、β細胞功能保護、微血管或大血管并發(fā)癥預防的多重需要。近來的研究揭示了腸促胰素在血糖控制和保護β細胞功能方面的優(yōu)異性，基于腸促胰素的治療方案為2型糖尿病的治療提供了新的選擇。

GLP-1受體激動劑可以產生天然GLP-1的全部生物學效應，能按需促進胰島素的分泌，抑制胰升糖素的分泌，還具有抑制胰島β細胞凋亡、延緩胃排空和可能保護心血管系統(tǒng)等作用[4]。利拉魯肽是長效人GLP-1類似物，與天然GLP-1的同源性達97%。結構的高度同源性使其功能也高度相似。與內源性GLP-1一樣，利拉魯肽對β細胞具有多重積極保護作用。同時，利拉魯肽可以改善B細胞功能，顯著降低血糖和收縮壓，減輕體重和減少低血糖發(fā)生率。國內外已有研究表明，利拉魯肽單用或與其他藥物聯合治療糖尿病能顯著降低患者血糖及糖化血紅蛋白，具有良好的療效[5-7]。

本研究通過利拉魯肽聯合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病，并與格列齊特緩釋片對比，結果顯示，兩組治療后HbA1c、FPG和2 h PG水平均較治療前明顯降低，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，且有3例患者完全擺脫用藥，達到臨床治愈。在降低體重及內臟脂肪方面，利拉魯肽顯示了獨特的優(yōu)越性，這可能與GLP-1在脂肪細胞中通過PKA通路促進脂聯素的表達，從而促進周圍組織胰島素敏感性有關，從而使利拉魯肽在降糖之外獲得額外收益[8]。LEAD研究中，利拉魯肽無論單用還是與口服藥聯用，均能有效降低患者體重[5]。在評價內臟型肥胖的幾種方法中，最簡單的是人體測量指標，如BMI、腰臀比、腹壁高度或頸圍，這些指標具有快速、簡單、無創(chuàng)的優(yōu)點，但由于不能直接定量腹內和皮下脂肪，因此，具有相同BMI或腰臀比的人群中，皮下脂肪和內臟脂肪的量卻有可能不同。國外研究證實，超聲能夠用來定量內臟脂肪和皮下脂肪，評價內臟型肥胖，而且和CT、MR測量的內臟脂肪具有很好的相關性[9-13]。研究顯示，經超聲測量的VAT與人體測量指標BMI有很好的相關性，且VAT對內臟脂肪的評估優(yōu)于EAT[14]。本研究采用超聲測量內臟脂肪厚度的方法比較兩組降低內臟脂肪的療效，為利拉魯肽對控制2型糖尿病多種相關危險因素提供了依據。

在安全性方面，利拉魯肽的耐受性較好，觀察組無患者因不良反應退出試驗。由于葡萄糖濃度依賴性降低血糖的方式，利拉魯肽的低血糖發(fā)生率很低，在本次試驗中無患者發(fā)生低血糖反應，安全性優(yōu)于對照組。

綜上所述，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病能有效降低患者血糖，改善患者胰島β細胞功能，部分患者經治療后能取得臨床治愈，并能夠減輕體重、降低BMI、減少VAT，且不良反應少，低血糖發(fā)生率低。而且，利拉魯肽為單次注射，患者依從性良好，是一種安全有效的降糖方案。

[1]Nauck M A，Drucker D J.The incretin system：glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[J].Lancet，2006，368（11）：1696-1705.

[2]Russell J D.Molecular，pharmacological and clinical aspects of liraglutide，a once-daily human GLP-1 analogue[J].Mol Cell Endocrinol，2009，297（1-2）：137-140.

[3]Stolk R P，Meijer R，Mail W P，et al.Ultrasound measurements of intraabdominal fat estimate the metabolic syndrome better than do measurements of waist circumference[J].Am J Clin Nutr，2003，77（18）：855-860.

[4]Nauck M A.Unraveling the scicence of incritin biology[J].Am J Med，2009，122（45）：S3-S10.

[5]Garber A，Henry R，Ratner R，et al.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes（LEAD-3 Mono）：a randomized，52-week，phase Ⅲ，double-blind，paralleltreatment trial[J].Lancet，2009，373（56）：473-481.

[6]Marre M，Shaw J，Brandle M，et al.Liraglutide，a once-daily human GLP-1 analogue，added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes（LEAD-1 SU）[J].Diabetic Medicine，2009，26（8）：268-278.

[7]Nauck M，Frid A，Hermansen K，et al.Efficacy and safety comparison of liraglutide glimepiride，and placebo，all in combination with metformin，in type 2 diabetes：the LEAD（1iraglutide effect and action in diabetes）-2 study[J].Diabetes Care，2009，65（3）：84-90.

[8]劉瑞，彭永德，董維平，等.胰升糖素樣肽1通過PKA途徑促進3T3-L1脂肪細胞內脂素的表達[J].中華內分泌代謝雜志，2013，11（29）：977-980.

[9]Ribeiro F F，Faria A N，Kohlmann O J，et al.Ultrasonography for the evalution of visceral fat and cardiovascular risk[J].Hypertension，2001，38（8）：713-717.

[10]Suzuki R，Watanabe S，Hirai Y，et al.Abdomrnal wall fat index estimated by ultrasonography for assessment of the atio of visceral fat to subcutaneous fat in the abdomen[J].Am J Med，1993，95（25）：309-314.

[11]Gianluca L，Maria C R，Fillippo A，et al.Echocardiographic epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome：a new indicator of cardiovascular risk[J].The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2003，88（11）：5163-5168.

[12]Fernando F，Ribeiro F，Alessandra I V，et al.Methods of visoeral fat： avdantages of ultrasonography[J].Obesity Research，2003，11（5）：1488-1494.

[13]賴長春，童躍鋒，徐永遠，等.經超聲測量的內臟脂肪及心外膜脂肪組織厚度對代謝綜合征的診斷預測價值[J].心腦血管病防治，2008，8（5）：293-296.

[14]汪寅章.中老年2型糖尿病防治要點（一）[J].中華保健醫(yī)學雜志，2008，10（1）：79-80.