腦鈉肽前體對急性心肌梗死溶栓治療預后的評價

劉愛華 王緒芳

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床常見的心血管的急危重癥，是在世界范圍內致命的主要疾病之一。目前對ST段抬高的AMI的主要治療方法有急診經皮冠狀動脈腔內成形術（PCI）以及靜脈溶栓治療，但對一些不具備急診PCI的基層醫院、但具有溶栓適應證的患者，早期給予靜脈溶栓治療，亦為行之有效的治療方法[1-2]。目前國內、外對血漿N氨基酸末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）在心力衰竭及AMI的應用報道較多，對急診PCI術后患者中的診斷價值及臨床意義偶有報道。但對探討在成功溶栓患者中是否發生早期心血管事件，比較其NT-proBNP的差異，并研究其與血清肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、左室射血分數（LVEF），左室舒張末期直徑（LVEDD）之間的相關性，尚無報道。本文旨在觀察61例ST段抬高AMI成功溶栓患者治療前測定NT-proBNP，通過觀察否發生早期心血管事件，比較其NT-proBNP的差異，并研究其與cTnT、CK、CK-MB、LVEF，LVEDD之間的相關性，拓展和探尋AMI早期測定血漿NT-proBNP水平在評價AMI成功溶栓患者病情嚴重程度和預后的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月-2014年1月本院ST段抬高AMI的患者中應用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物靜脈溶栓治療成功的61例，其中男45例，女16例；年齡38~78歲，平均（62.410±9.408）歲；其中廣泛前壁心肌梗死、前壁或前間壁心肌梗（前壁組）26例，下壁和/或后壁、右室心肌梗死（下壁組）35例。所有患者均符合2007年中華醫學會心血管分會制定的AMI診療指南。

1.2 記錄臨床資料 對所有入選的患者記錄胸痛的癥狀、病程及藥物治療史，記錄年齡、身高、體重、吸煙、高血壓、糖尿病病史。

1.3 心電圖 患者入院時即刻由心電圖技術員行體表18導聯心電圖記錄，10 min內由急診科主治醫生或心內科醫生進行18導聯心電圖分析，分別在溶栓治療前、用藥后30 min、1 h、2 h常規行心電圖檢查，并做出診斷報告。

1.4 臨床血液檢查

1.4.1 常規檢查 對所有入選的患者治療前抽血進行檢測血常規、凝血功能及血生化，包括血白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、凝血四項、總膽固醇、低密度脂蛋白、肌酐、尿素氮、血糖以及D-二聚體、電解質、肝、腎功能、感染免疫等。

1.4.2 心肌酶檢測 入院即刻、2、4、6、8、12、14、16、18、24 h測定血清CK-MB和CK記錄峰值。

1.4.3 超敏cTnT檢測 入院后即刻、2、12 h以及24 h采靜脈血，測定血清cTnT，測試范圍為0.003~10 ng/mL，cTnT>0.1 ng/mL診斷有急性心肌損傷。

1.4.4 NT-proBNP測定 所有患者入院后即刻抽取外周靜脈血3 mL，采用酶聯免疫吸附法測定NT-proBNP水平。參考范圍：5~35 000 pg/L。

1.5 超聲心動圖 所有患者入院時在床邊采集超聲心動圖資料，按simpson面積長軸法測定LVEF及LVEDD，每例患者均測量2次，取平均值。

1.6 治療方法 （1）所有患者入院后均常規給予吸氧、持續心電監護48 h。（2）藥物治療：按照中華醫學會心血管分會制定的急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2007），所有患者入院即刻給予腸溶阿司匹林片300 mg及氯吡格雷300 mg，根據患者病情給予鈣離子拮抗劑、瑞舒伐他汀及安體舒通、呋塞米、拜阿司匹林、氯吡格雷、酒石酸美托洛爾、單硝酸異山梨酯、卡托普利，不能耐受卡托普利的給予厄貝沙坦。檢測血液常規、凝血功能無異常者，先給予普通肝素60 U/kg（南京新百藥業）；此后給予重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物（商品名為瑞通立，r-PA）（山東東阿阿膠股份有限公司阿華生物藥業公司），5 min內靜脈快推18 mg，30 min后，如無出血并發癥，再次5 min內靜脈給予18 mg；此后肝素根據APTT調整劑量，靜脈泵入持續維持48 h，48 h后改為低分子肝素5000 U皮下注射，2次/d，共5 d。

1.7 溶栓成功的評價標準 （1）心電圖抬高的ST段在靜脈輸注溶栓劑開始后2 h，在抬高最顯著的導聯ST段迅速回降≥50%；（2）胸痛自輸入溶栓劑開始后2 h內基本消失；（3）加速性室性自主心律的出現、完全性的房室傳到阻滯或出現束支阻滯突然消失，或者一過性心動過緩在下壁梗死時出現、伴有或不伴有低血壓的竇房阻滯；在靜脈應用溶栓劑2小時內出現；（4）提前出現在14 h以內的CK或16 h以內的血清CK-MB峰值。

1.8 隨訪及觀察指標 所有患者隨訪30 d，觀察是否發生早期心血管事件。即30 d內發生心血管死亡、心力衰竭、再發心肌梗死、梗死后心絞痛、心力衰竭等情況。

1.9 統計學處理 采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行進行處理，計量資料以（s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗；NT-proBNP數據呈非正態分布經對數轉換后呈正態分布（r=0.138，P>0.05），采用pearson相關分析法，對NT-proBNP分別 與 CK、CK-MB、cTnT、LVEF及 LVEDD進 行 雙變量相關分析。本研究的均數、標準差及t檢驗均為NT-proBNP對數值分析結果，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 隨訪期無心血管事件43例，有心血管事件18例。兩組的年齡、性別、身高、體重、吸煙與否、高血壓、糖尿病以及心肌梗死的發生部位等指標方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組logNT-proBNP水平比較 隨訪期無心血管事件組logNT-proBNP為（2.492±0.564）pg/mL，有心血管事件組為（3.220±0.297）pg/mL，兩組比較差異有統計學意義（P=0.000）。

2.3 前壁梗死組心血管事件組與無心血管事件組logNT-proBNP水平比較 前壁梗死組隨訪期無心血管事件組logNT-proBNP為（2.630±0.555）pg/mL，有心血管事件組為（3.440±0.232）pg/mL，兩組比較差異有統計學意義（P=0.001）。

表1 無心血管事件組與有心血管事件組一般資料比較

2.4 下壁梗死組心血管事件組與無心血管事件組logNT-proBNP水平比較 下壁梗死組隨訪期無心血管事件組logNT-proBNP為（2.410±0.565）pg/mL，有心血管事件組為（3.000±0.163）pg/mL，兩組比較差異有統計學意義（P=0.000）。

2.5 不同梗死部位的logNT-proBNP水平比較 前壁梗死組logNT-proBNP為（2.910±0.607）pg/mL，下壁梗死組為（2.57±0.556）pg/mL。前壁組logNT-proBNP雖高于下壁組，但比較差異無統計學意義（P=0.904）。

2.6 不同心功能分級logNT-proBNP水平比較 入選患者再根據心功能Killip分級分為兩組Killip分級為Ⅱ~Ⅳ級17例，logNT-proBNP為（3.23±0.67）pg/mL，Killip分級為Ⅰ級44例，logNT-proBNP為（2.24±0.71）pg/mL，兩組NT-proBNP水平比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.7 logNT-proBNP與CK、CK-MB、cTnT等的相關分 析 logNT-proBNP水 平 與 cTnT、CK、CK-MB、LVEDD存在正相關（P<0.05），與LVEF存在負相關（P<0.05），見表 2。

表2 logNT-proBNP與CK、CK-MB、cTnT、LVEDD、LVEF的相關性分析（s）

表2 logNT-proBNP與CK、CK-MB、cTnT、LVEDD、LVEF的相關性分析（s）

項目 平均值 R值 P值LogNT-proBNP（pg/mL）2.710±0.599 cTnT（ng/mL）1.190±1.087 0.608 0.000 CK（U/L）742.100±634.916 0.473 0.000 CK-MB（U/L）73.480±57.828 0.473 0.000 LVEDD（mm）49.260±5.348 0.758 0.000 LVEF（%）52.690±13.396 -0.647 0.000

3 討論

BNP為含有134個氨基酸的BNP前體蛋白（preproBNP），在切去N端26個氨基酸的信號后，以含有108個氨基酸的BNP前體肽（pro-BNP）的形式表達，當受到刺激后，在活化酶的作用下，前體肽裂解為含76個氨基酸的無活性的N末端BNP（NT-proBNP）和32個氨基酸的c末端活性環狀BNP分子，即為BNP[3]。BNP與NT-proBNP是以同等摩爾分泌的，因此兩者血漿濃度基本一致。正常情況下心房和心室均可產生BNP，但BNP主要由心室肌細胞分泌，主要是因為pro-BNP分泌后而是釋放于血漿中，并不儲存在心室中。當左心室的容量負荷和壓力負荷增加時，這兩種因素均可促使左心室的室壁壓力升高，使心肌細胞分泌大量的BNP，其分泌量與左室功能障礙的嚴重程度呈正比。BNP的作用：抑制交感神經系統的活性，可舒張血管平滑肌，并擴張外周動脈，使外周阻力降低，從而使血壓降低，使心臟的后負荷減輕；BNP被證實還有產生抗焦慮的作用；抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的活性，對腎動脈選擇性地擴張，提高腎血流量，并腎內髓質集合系統對Na+轉運起抑制作用，使BNP強大的排尿、排鈉、排鉀作用從而得到體現；BNP可以使心肌的纖維化受抑制，能夠延緩心肌的肥厚和心室的擴大，避免心室重塑的發生；BNP對纖溶酶原激活物抑制因子21（PAI 21）的表達起抑制作用，對血小板活性起抑制作用，從而使血栓的形成受到抑制，并且還可使損傷的內皮細胞功能受到保護[4-9]。Hama等[10]通過對小鼠心肌梗死模型的研究，進一步證實BNP對心肌梗死后危險預測的價值。Aiakawa等[11]發現BNP水平與CK峰值、梗死的面積顯著相關，急性期血漿BNP的增加評估恢復期功能的重要的預測因子。大量的臨床研究發現，在急性心肌缺血性事件發生后的24~96 h內測定血漿BNP水平，進一步證實血漿BNP水平與不良預后的關系[12-13]。Morrow等[14]通過TACTICS-TIMlls的研究，結果發現6個月內的死亡率明顯升高的患者，并且獨立于其他一些包括cTnT、心力衰竭等重要的指標。有學者研究發現BNP與LVEDD呈正相關，與肌鈣蛋白峰值呈正相關；在前間壁心肌梗死的患者高于下壁心肌梗死的患者；經過纖溶治療的患者高于經過肝素治療的患者；BNP在心肌梗死的患者中是反應梗死范圍以及左室收縮功能的定量的生化標志物[15]。除了超聲心動圖之外，BNP的升高，用于快速簡單的評估左室收縮功能的指標。

本文檢測和分析了61例ST段抬高型AMI經溶栓治療成功的患者入院時血漿NT-proBNP水平，結果表明ST段抬高型AMI患者發病早期血漿NT-proBNP水平顯著升高，存在心功能不全的ST段抬高型AMI患者（Killip Ⅱ級以上）與Kllip I級的患者相比，入院時血漿NT-proBNP顯著升高。入院時血漿NT-proBNP水平與AMI經過溶栓治療后30 d不良事件的發生有明顯的相關性，NT-proBNP與cTnT、CK、CK-MB、LVEDD、LVEF之間均存在相關性（P<0.05）。因此檢測AMI靜脈溶栓治療前的血漿NT-proBNP水平，可以反映患者病情的嚴重程度，用以評價患者的心臟功能，可作為溶栓治療后30 d評價病情嚴重程度和預后的有效生物學指標。

[1]顧國嶸，欒驍，姚晨玲，等.氨基端前腦鈉肽對急性心肌梗死患者院內預后的判斷價值[J].中華臨床醫師雜志，2011，16（5）：24-26.

[2]Durak-Nalbanti?A，D?ubur A，Dili? M，et al.Brain natriuretic peptide release in acute myocardial infarction[J].Bosn J Basic Med Sci，2012，12（3）：164-168.

[3]Denus S，Pharand C，Williamson D，et al.Brain nat uretic peptide in the management of heart failure：the vers tile neurohormone[J].Chest，2004，125（2）：652-658.

[4]Iwanaga Y，Nishil K，Furuiehi S，et al.B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure：comparison between systolic and diastolic heart failure[J].J Am Coll Cardio，2006，47（4）：742-748.

[5]Biro E，Toth G，Telegdy G.Effect of receptor blockers on brain natriuretic peptide and C-type natriuretic peptide caused anxiolytic state in rats[J].Neuro-peptides，1996，30（1）：59-65.

[6]Stockand J D，Sansom S C.Regulation of filtration rate by glomerular mesangial cells in health and diabetic renal disease [J].Am J Kidney Dis，1997，29（2）： 971-981.

[7]Hall C.Essential biochemistry and physiology of （NT-pro）BNP [J].Eur J Heart Fail，2004，6（3）：257-260.

[8]D'Souza S P，Yellon D M，Martin C，et al.B-type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，284（5）：592-600.

[9]Gegenhuber A，Mueller T，Firlinger F，et al.Time course of B-type natriuretic peptide （BNP）and N-terminal proBNP changes in patients with decompensated heart failure[J].Clin Chem M，2004，50（2）：454-456.

[10]Hama N，Itoh H，Shirakami G，et al.Rapid ventrieular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myoeardial infaretion [J].Circulation，1995，92（6）：1558-1564.

[11]Aiakawa N，Nakamura M，Anki H，et al.Relationship between plasma level of brain natriuretic peptidand myoeardial infarct size[J].Cardiology，1994，85（5）：334-340.

[12]Mayr A，Mair J，Schocke M，et al.Predictive value of NT-pro BNP after acute myocardial infarction：relation with acute and chronic infarct size and myocardial function[J].Int J Cardiol，2011，147（1）：118-123.

[13]Chards A M，Micholls M G，Yandle T G，et al.Plasma N-terminal pro-brain natriuretic pe- ptide and adrenomedull in new neurohormonal predietors of left ventricular function and prognosis after myoeardial infaretion[J].Circulation，1998，97（19）：1921-1929.

[14]Morrow D A，De Lemos J A，Sabatine M S，et al.Evaluation of B-tyPe natriuretic peptide for risk assessment in UA/NSTEMI： BNPand prognosisin TACTICS-TIMI18[J].Am Coll Cardio，2003，41（8）：1264-1272.

[15]李淑敏.心肌肌鈣蛋白I聯合超敏C-反應蛋白檢測診斷急性心肌梗死的應用與臨床研究[J].中國醫學創新，2013，10（10）：6-7.