瑞舒伐他汀對不穩定型心絞痛患者支架術后炎性因子的影響

李敏 張弘宇 張博

不穩定型心絞痛（UA）是冠心病最常見類型，其病理生理基礎是在多種因素作用下冠狀動脈粥樣斑塊由“穩定”走向“不穩定”，斑塊糜爛、壞死甚至破裂，繼發血栓形成。已證明炎癥作為動脈硬化過程中多種病理生理改變的基礎，貫穿動脈粥樣硬化斑塊發生和發展的全過程，從最初白細胞附壁，到最終不穩定斑塊破裂，大量的炎性因子參與其中發揮了重要作用[1]。自2001年Bayes-Genis等[2]通過對急性冠脈綜合征猝死患者尸檢發現血清妊娠相關蛋白-A（PAPP-A）可作為預測斑塊易損性的炎性因子之一，此后越來越多的研究證實了PAPP-A加快動脈粥樣斑塊侵蝕及破裂的速度。PAPP-A已成為預測不穩定斑塊及心血管事件的新型血清炎癥生化標志物[3]。腫瘤壞死因子（TNF-α）由活化的巨噬細胞和單核細胞產生，是機體最重要的炎癥細胞之一，參與調節機體的多種免疫和炎癥反應[4]。本研究通過觀察不同劑量的瑞舒伐他汀對UA患者PCI術后血清PAPP-A和TNF-α的影響，探討瑞舒伐他汀減少UA患者炎癥因子的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月-2013年10月本院心內科住院的110例UA患者，經冠狀動脈造影證實至少有一支主要血管狹窄≥75%，并植入支架。按照隨機數字表法將所有患者分為瑞舒伐他汀20 mg治療組（高劑量組）55例和瑞舒伐他汀10 mg治療組（低劑量組）55例。正常對照組為同一時期100例本科住院患者，經冠狀動脈造影或冠脈CTA排除冠心病。所有患者入組前未口服過他汀類藥物。三組研究對象的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 排除標準 嚴重感染、肺源性心臟病、風濕性心臟病、心肌病、內分泌及風濕系統疾病、嚴重肝腎功能不全和腫瘤等患者。

表1 兩組一般資料的比較

1.3 研究方法 UA組采用冠心病標準化藥物治療，如阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻斷劑、硝酸酯類藥物、鈣離子通道阻滯劑，根據冠脈造影結果植入支架。UA高劑量組手術前后連續口服瑞舒伐他汀20 mg，低劑量組連續口服瑞舒伐他汀10 mg，用藥1個月后復查肝功。對照組不服用瑞舒伐他汀。

1.4 檢測指標 所有研究對象于入院時、PCI術后1周/1個月清晨空腹抽取肘正中靜脈血10 mL，3000 r/min離心15 min，取上層血清置于-70 ℃冰箱保存待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測PAPP-A及TNF-α。試劑盒購于廈門慧嘉生物科技有限公司。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（s）表示，治療前后指標比較采用t檢驗，同一時間指標比較采用F檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

UA兩組術前血清PAPP-A及TNF-α水平均明顯高于正常對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）；術前，瑞舒伐他汀高、低劑量組患者PAPP-A及TNF-α濃度比較差異無統計學意義（P>0.05）；PCI術后1周UA兩組的PAPP-A及TNF-α水平均明顯低于術前（P<0.01），但仍高于正常對照組（P<0.01）；PCI術后1個月UA兩組的血清PAPP-A及TNF-α水平與正常對照組相比較差異均無統計學差異（P>0.05），但高劑量組與低劑量組相比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表2~3。

表2 PCI術前后PAPP-A水平的比較（s）mIU/L

表2 PCI術前后PAPP-A水平的比較（s）mIU/L

*與對照組比較，P<0.01；△與低劑量組比較，P<0.05；#與術前比較，P<0.01

組別 術前 術后1周 術后1個月高劑量組（n=55）18.57±3.86* 16.07±3.43*#11.74±3.86△#低劑量組（n=55）17.97±3.66* 16.23±3.07*# 12.53±4.14#對照組（n=100）11.75±3.84 11.61±3.09 11.87±4.04

表3 PCI術前后TNF-α水平的比較（s）mIU/L

表3 PCI術前后TNF-α水平的比較（s）mIU/L

*與對照組比較，P<0.01；△與低劑量組比較，P<0.05；#與術前比較，P<0.01

組別 術前 術后1周 術后1個月高劑量組（n=55）4.42±1.98* 3.22±1.19*# 1.81±0.43△#低劑量組（n=55）4.22±1.69* 3.55±1.37*# 1.98±0.52#對照組（n=100）1.78±0.49 1.81±0.47 1.84±0.42

3 討論

PAPP-A屬于金屬基質蛋白酶超家族成員，為一種鋅離子依賴性蛋白酶，最初在胎盤組織中發現。PAPP-A由單核巨噬細胞和成纖維細胞等多種細胞分泌，釋放于血中后裂解胰島素樣生長因子結合蛋白-4，致游離胰島素樣生長因子-1釋放增加并使其生物活性增強。胰島素樣生長因子-1可以與平滑肌受體結合，產生一系列信號：促進血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，增加炎性因子釋放，提高泡沫細胞密度，加速單核細胞和巨噬細胞的聚集和細胞外基質降解等[5-6]。這些生化傳導信號最終削減粥樣斑塊纖維帽的厚度，增加斑塊易損性，促使動脈粥樣硬化斑塊破裂及血管壁構型改變。Overgaard等[7]研究發現，在人體中血管內皮細胞、VSMC等均有PAPP-A表達。而PAPP-A水平不僅是反映易損斑塊破裂致死可能性的信號，同時也是預警冠脈事件不良預后的一個重要標志[8]。Consuegra-Sanchez等[9]對663例心絞痛患者追蹤隨訪長達8.8年，發現血清PAPP-A水平高于4.8 mIU/L是全因死亡率的獨立預測因子。Bayes-Genis等[2]將心肌梗死與不穩定型心絞痛患者的血中PAPP-2A水平與穩定型心絞痛患者和健康人比較，發現前兩者PAPP-2A水平明顯高于后兩者。若PAPP-2A水平以10 mIU/L為標準，檢出急性冠狀動脈綜合征的敏感性可達89.2%，特異性達81.3%，其敏感性和特異性均高于C反應蛋白和肌鈣蛋白I。

TNF-α具有廣泛的生物活性，已經被證實存在動脈斑塊中，參與動脈硬化的行程[10]。TNF-α誘導脂類和糖類代謝異常，促進極低密度脂蛋白合成、降低高密度脂蛋白水平，增加胰島素抵抗；TNF-α也可以誘導血管內皮細胞的凋亡，刺激內皮細胞黏附分子的表達及炎癥因子生成；抑制一氧化氮合酶的活性，促使血栓形成等從而參與動脈粥樣硬化的形成和發展過程[11-12]。劉麗軍等[13]實驗結果表明，冠心病患者TNF-α水平明顯高于對照組（P<0.05）；其中UA組TNF-α水平為（26.95±6.02）ng/L，明顯高于穩定型心絞痛組的（23.64±5.87）ng/L（P<0.05）。李了蘭[14]探討血清TNF-α水平測定在冠心病中的臨床意義，結果冠心病組患者的血清TNF-α水平為（11.57±3.84）ng/mL，明顯高于非冠心病組（P<0.01）。相關性分析發現，冠心病組患者的血清TNF-α水平與Gensini積分呈正相關。

他汀類藥物除具有調脂作用外，還有改善血管內皮功能、抗動脈粥樣硬化、抑制VSMC增殖和遷移、減少氧自由基產生及抗炎等功能[15]。動物實驗表明，應用他汀可降低動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞及單核細胞的含量，增加斑塊纖維帽的穩定性，這種作用不依賴于其降脂作用[16]。Iversen等[17]臨床研究也證實了他汀類藥物除具有降脂作用外，還可以減少粥樣斑塊體積，穩定粥樣斑塊、防治動脈粥樣硬化斑塊的進一步發展甚至逆轉斑塊進展。程愛娟等[18]對195例臨床患者進行研究，結果急性冠脈綜合征組血清PAPP-A水平明顯高于對照組（P<0.01）；阿托伐他汀他汀治療后的PAPP-A水平明顯低于治療前，且治療后高劑量組的PAPP-A水平明顯低于低劑量組（P<0.01）。

筆者從臨床角度研究結果顯示，UA患者血漿PAPP-A及TNF-α水平均明顯高于正常對照組，應用瑞舒伐他汀治療后患者血清PAPP-A和TNF-α水均較治療前顯著下降，且存在劑量依賴性，而經過1個月治療，炎癥因子水平與正常對照組無差異。證實UA患者應用瑞舒伐他汀治療可起到降低炎癥因子濃度，進而達到穩定斑塊的作用。瑞舒伐他汀這種既有調節血脂又有抗炎的作用，使之成為防治心血管急性事件的新寵。

[1]Kleemann R，Zadelaar S，Kooistra T.Cytokines and atherosclerosis：a comprehensive review of studies in mice[J].Cardiovasc Res，2008，79（3）：360-376.

[2]Bayes-Genis A，Conover C A，Overgaard M T，et al.Pregnancyassociated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2001，345（14）：1022-1029.

[3]唐建軍，周勝華，李旭平，等.冠狀動脈介入術后妊娠相關蛋白A及C反應蛋白的變化及意義[J].臨床心血管病雜志，2007，23（1）：6-9.

[4]壽廣麗，蔡鑫.腫瘤壞死因子-α與原發性高血壓關系研究進展[J].心血管病學進展，2010，31（3）：430-432.

[5]李衛萍，顧復生，賈三慶.妊娠相關血漿蛋白A與急性冠狀動脈綜合征關系的研究進展[J].中華心血管病雜志，2005，33（1）：95-97.

[6]李曉嵐，王祥.妊娠相關血漿蛋白-A與心血管疾病研究新進展[J].國際心血管病雜志，2008，35（5）：279-284.

[7]Overgaard M T，Boldt H B，Laursen L S，et al.Pregnancy-associated plasma protein-A2 （PAPP-A2），a novel insulin-like growth factorbinding protein-5 proteinase[J].J Biol Chem，2001，276（24）：21 849-21 853.

[8]Heeschen C，Dimmeler S，Hamm C W，et al.Pregnancyassociated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromescomparison with markers of systemic inflammation，platelet activation，and myocardial necrosis[J].J Am Coll Cardiol，2005，45（2）：229-237.

[9]Consuegra-Sanchez L，Petrovic I，Cosin-Sales J，et al.Prognostic value of circulating pregnancy-associated plasma protein-A （PAPP-A）and proform of eosinophil major basic protein （pro-MBP）levels in patients with chronic stable angina pectoris[J].Clin Chim Acta，2008，391（1）：18-23.

[10]李國華，李佳旻.炎癥因子與動脈粥樣硬化[J].心血管病學進展，2010，31（2）：156-158.

[11]Zhang H，Park Y，Wu J，et al.Role of TNF-alpha in vascular dysfunction[J].Clinical Science，2009，116（3）：219-230.

[12]Popa C，Netea M G，Van Riel P L C M，et al.The role of TNF-α in chronic inflammatory conditions，intermediary metabolism，and cardiovascular risk[J].J Lipid Res，2007，48（4）：751-762.

[13]劉麗軍，房保軍，信權力，等.冠心病心絞痛患者血漿腫瘤壞死因子α和基質金屬蛋白酶-9變化及其臨床意義[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11（1）：22-23.

[14]李了蘭.冠心病患者血清TNF-α水平測定的臨床意義[J].中外醫學研究，2012，10（22）：57-58.

[15]Luvai A，Mbagaya W，Hall A S，et al.Rosuvastatin：a review of the pharmacology and clinical effectiveness in cardiovascular disease[J].Clinical Medicine Insights Cardiology，2012（6）：17.

[16]Wallace S M L，M?ki-Pet?j? K M，Cheriyan J，et al.Simvastatin prevents inflammation-induced aortic stiffening and endothelial dysfunction[J].Br J Clin Pharmacol，2010，70（6）：799-806.

[17]Iversen K K，Dalsgaard M，Teisner A S，et al.Pregnancy-associated plasma protein-a，a marker for outcome in patients suspected for acute coronary syndrome[J].Clin Biochem，2010，43（10）：851-857.

[18]程愛娟，吳尚勤，孫姍，等.阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清妊娠相關蛋白-A及C反應蛋白的影響[J].天津醫藥，2012，40（3）：237-239.