運用C-N偶聯反應高效合成N-雜環卡賓前體

徐向亞，張明森

（中國石化 北京化工研究院，北京 100013）

運用C-N偶聯反應高效合成N-雜環卡賓前體

徐向亞，張明森

（中國石化 北京化工研究院，北京 100013）

以苯硼酸、咪唑和鹵代物為原料，CuI為催化劑，運用C-N偶聯反應高效合成N-雜環卡賓（NHC）前體。利用GC和NMR等方法探討了苯硼酸上不同取代基的電子效應及位阻效應對合成反應的影響，以及烷基化過程中鹵代烷基上烷基的位阻效應對生成NHC前體的影響。實驗結果表明，利用苯硼酸與咪唑上的仲N發生C-N偶聯反應合成NHC前體，可拓展NHC取代基的種類。帶給電子基團的取代基更易發生C-N偶聯反應，且位阻越小越易發生。對C-N偶聯反應產物進行烷基化時，使用碘代烷烴且烷基位阻較小時可增加反應幾率。

碳-氮偶聯反應；N-雜環卡賓前體；苯基硼酸；咪唑；烷基化

對N-雜環卡賓（NHC）的研究最早始于20世紀60年代Wanzlick［1-2］的工作，而其迅速發展卻始于1991年Arduengo研究小組［3］成功分離得到NHC的固態晶體。NHC獨特的性質引起了研究者的極大興趣，尤其是NHC的強給電子能力、較弱的π電子接受能力及其易合成的性質，使研究者的關注重點集中于以NHC為配體合成各種金屬絡合物催化劑。近年來，NHC在過渡金屬催化的偶聯反應中得到了很大的發展，開始取代環境污染比較大的膦配體［4-6］。NHC的親核性卡賓性質也開拓了其作為親核催化劑的應用，推動了對合成各種結構穩定NHC的研究工作的開展［7］。

NHC前體（如咪唑鹽）的合成常用兩條路線。1）對咪唑的仲N原子進行親核取代［8-9］：用烷基取代N原子上的氫，再在高溫下對另一個N原子進行烷基化反應。該方法的局限性為：只能制備取代基較簡單的NHC前體。2）采用多組分反應構建N，N′-取代雜環。該合成路線可合成帶有較復雜和較大取代基團的N，N′-取代咪唑鹽NHC前體。合成不對稱N，N′-取代咪唑鹽衍生物可通過多組分合環后再烷基化實現，所得產物體系復雜，且產物為黑色黏稠固體，非常難分離。目前廣泛使用的合成方法是利用簡單的胺、乙二醛和甲醛在Br?nsted酸的作用下合成對稱咪唑鹽［10-12］，但該方法存在產物不易分離等缺陷。利用C-N偶聯反應，在CuI的催化作用下，可拓展由咪唑為原料合成NHC前體的類型［13-15］，該反應需在無機堿的作用下，并在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）等高沸點、難揮發、難分離的溶劑中進行。

本工作以苯硼酸、咪唑和鹵代物為原料，CuI為催化劑，利用C-N偶聯反應高效合成了NHC前體。利用GC和NMR等方法探討了苯硼酸上不同取代基的電子效應及位阻效應對合成反應的影響，以及烷基化過程中鹵代烷基上烷基的位阻效應對生成NHC前體的影響。

1 實驗部分

1.1 主要試劑

苯硼酸、正十二烷：Fluka Chemical Company；對甲基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸：Aldrich Chemical Company；咪唑：Sigma-Aldrich Chemical Company；4-氟苯硼酸：Acros Organicas Chemical Company；五氟苯硼酸、CuI：百靈威科技有限公司；乙醚、甲醇：北京化工廠；甲苯：Baker Chemical Company。以上試劑均為分析純。

1.2 分析與表征

NMR表征采用Bruker公司AVANCE400型核磁共振儀測定。C-N偶聯反應的時間用安捷倫科技有限公司Agilent 7890A型氣相色譜儀測定，正十二烷為內標。

1.3 反應原理

NHC的制備原理見下式。

1.4 NHC前體的合成

苯硼酸與咪唑偶聯生成N-取代咪唑：在200 mL雙口反應瓶中，加入12.0 mmol苯硼酸、10.0 mmol咪唑、0.5 mmol CuI、100 mL甲醇，攪拌混合，在持續通入空氣下升溫回流一段時間后冷卻至室溫，抽真空揮發溶劑至干燥，剩余固體用100 mL乙醚沖洗溶解3次，合并乙醚相并濃縮至50 mL，用硅藻土過濾，濃縮得到淺黃色固體，待用［16-17］。

烷基化反應生成NHC前體：將上述淺黃色固體溶于15 mL甲苯中，加入20.0 mmol鹵代烴。將此混合溶液加熱回流數小時。反應溶液冷卻至室溫后，抽真空揮發甲苯，剩余固體用乙醚刮洗（在玻璃試樣瓶中，使用刮刀反復搓洗）。將乙醚層濾出，收集灰白色的固體，真空干燥，稱重計算產率。該固體在40 ℃以上呈液態。

2 結果與討論

2.1 NHC前體的NMR表征結果

利用取代基不同的苯硼酸可得到不同的NHC前體，各NHC前體的1H NMR（400 MHz， CDCl3）和13C NMR（100 MHz， CDCl3）表征結果如下。

1-苯基-3-異丙基咪唑氯化鹽［13］的1H NMR表征結果：化學位移δ=10.61（s，1H），7.84（d，J=8.0 Hz，2H），7.71（s，1H），7.66（s，1H），7.54（m，3H），5.31（sept，J=8.0 Hz，1H），1.68（d，J=8.0 Hz， 6H，CH3-iPr）。

1-苯基-3-乙基咪唑碘化鹽的1H NMR表征結果： δ=10.53（s，1H），7.77（d，J=8.0 Hz，2H），7.68（d，J=8.0 Hz，2H），7.54（m，3H），4.63（q，J=8.0 Hz，2H），1.65（t，J=8.0 Hz，3H）。13C NMR表征結果：δ=139.1，134.4，130.7，130.5，122.9，122.2，120.9，46.1，15.8。

1-（對甲氧基）苯基-3-異丙基咪唑碘化鹽的的1H NMR表征結果：δ=10.38（s，1H），7.78（d，J=4.0 Hz，2H），7.02（d，J=8.0 Hz，2H），5.22（sept，J=8.0 Hz，1H），3.84（s，3H），1.70（d，J=8.0 Hz，6H）。13C NMR表征結果：δ=160.7，133.8，127.4，123.7，121.6，120.9，115.5，55.9，53.9，23.3。

1-（對甲基）苯基-3-異丙基咪唑碘化鹽的的1H NMR表征結果：δ=10.41（s，1H），7.95（s，1H），7.89（s，1H），7.73（d，J=12.0 Hz，2H），7.33（d，J=8.0 Hz，2H），5.24（sept，J=8.0 Hz，1H），2.40（s，3H），1.72（d，J=4.0 Hz，6H）。13C NMR表征結果：δ=140.5，133.5，132.0，130.9，121.9，121.5，121.4，53.9，23.3，21.2。

1-（對氟）苯基-3-異丙基咪唑碘化鹽的1H NMR表征結果：δ=10.57（s，1H），7.91 （m，2H），7.71（s，1H），7.63（s，1H），7.27（m，2H），5.20（sept，J=8.0 Hz， 1H），1.71（d，J=8.0 Hz，6H）。13C NMR表征結果：δ=164.5，162.0，134.5，130.5，124.8，124.7，121.7，120.9，117.7，117.5，54.2，23.2。19F NMR（376 MHz，CDCl3）表征結果：δ=-108.7。

1-全氟苯基-3-異丙基咪唑碘化鹽的1H NMR表征結果：δ=10.66（s，1H），8.02（s，1H）， 7.87（s，1H），5.13（sept，J=6.9 Hz，1H），1.73（d，J=6.4 Hz，6H，CH3-iPr）。13C NMR表征結果：δ=144.7，144.1，142.1，141.6，139.7，137.4，124.6，121.9，110.1，55.1，23.2。19F NMR（376 MHz，CDCl3） 表征結果：δ=-144.5，-147.4，-157.8。

2.2 取代基的電子效應及位阻效應對合成反應的影響

合成NHC前體可選用電子效應不同的苯硼酸，而苯硼酸上不同的取代基對NHC的合成有不同的影響（見表1）。

從表1可看出，帶給電子基團的苯硼酸比帶吸電子基團的苯硼酸更容易發生C-N偶聯反應。帶甲基的苯硼酸（2#）和帶甲氧基的苯硼酸（3#）發生C-N偶聯反應的時間分別為4.0 h和3.5 h，明顯少于無取代基的苯硼酸（1#）的反應時間（5.0 h）和F取代苯硼酸（4#）的反應時間（7.0 h）。表1中的2#，3#，4#NHC前體的收率基本接近，說明取代基電子效應對收率的影響不大。如使用2-碘丙烷為烷基化原料，可使烷基化步驟的轉化率達到100%。這可能是由于，在反應過程中苯基和咪唑基團在金屬Cu中心上形成配位［18］，發生還原消除反應得到C-N偶聯產物，而給電子基團有利于還原消除反應的發生。

從表1還可看出，當苯環上取代基為F時（4#，5#），烷基化反應時間會延長，其中，4#試樣的烷基化反應時間為10.0 h，5#試樣的烷基化反應時間為46.0 h。

當以2，4，6-三甲基苯硼酸為原料時（6#），由于取代基位阻較大，因此無論改變反應溫度、反應時間或催化劑均不能得到C-N偶聯產物。這是因為，位阻較大的基團使金屬中心上的苯基和咪唑基團的角度較大，很難發生還原消除反應。但以五氟苯硼酸為原料，延長C-N偶聯反應時間至26.0 h時，意外地得到了NHC前體，產物收率為5%，該反應機理將進一步研究。

表1 苯硼酸上不同取代基對NHC合成反應的影響Table1 Effects of substituent groups on phenylboronic acid on the N-heterocyclic carbine synthesis

2.3 鹵代烴種類對烷基化反應的影響

鹵代烴種類對鹵代烴與苯基咪唑發生烷基化反應的影響見表2。從表2可看出，以2-氯丙烷為原料時，烷基化反應的時間明顯延長，且反應收率明顯降低。這是因為Cl的原子半徑更小，且其電負性更強，即C—Cl鍵更穩定，在烷基化過程中不易形成Cl-，致使其不易發生烷基化反應。

選擇烷基位阻不同的碘乙烷和2-碘丙烷時，位阻更小的碘乙烷的烷基化反應時間只需5 h。2-碘丙烷，2－氯丙烷的烷基化反應時間分別為8 h和14 h。2-碘-2-甲基丙烷和碘苯與苯基咪唑不發生反應，即使用DMF和DMSO等高沸點溶劑加熱至回流來提高反應溫度，同時延長烷基化反應時間至78 h，也均未發現目標產物生成。

表2 鹵代烴種類對鹵代烴與苯基咪唑發生烷基化反應的影響Table 2 Effects of different alkyl halides on the alkylation reaction

3 結論

1）使用苯硼酸與咪唑中的仲N發生C-N偶聯反應來合成NHC前體，可拓展NHC取代基的種類。

2）帶給電子基團的取代基更易發生C-N偶聯反應，且位阻越小越易發生C-N偶聯反應。

3）對C-N偶聯反應產物進行烷基化時，使用碘代烷烴且烷基位阻較小時可增加反應幾率。

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（編輯 鄧曉音）

Efficient Synthesis of N-Heterocyclic Carbene Precursors by C-N Coupling Reaction

Xu Xiangya，Zhang Mingsen
（SINOPEC Beijing Research Institute of Chemical Industry，Beijing 100013，China）

N-heterocyclic carbene（NHC） precursors were synthesized through C-N coupling reactions from phenylboronic acid，imidazole and alkyl halides with CuI as the catalyst. The steric and electronic effects of substituents on the phenylboronic acid and the alkyl halides on the synthesis were investigated by means of GC and NMR. The results showed that the C-N coupling reactions could increase the types of NHC precursors. The coupling reactions on the substituents with electron donating groups and small steric effect could occur more easily. The target products could be obtained more easily by using alkyl iodides with alkyls which had smaller steric effect.

C-N coupling reaction；N-heterocyclic carbene precursor；phenylboronic acid；imidazole；alkylation

1000 - 8144（2014）10 - 1133 - 04

TQ 251.39

A

2014 - 04 - 21；［修改稿日期］ 2014 - 07 - 15。

徐向亞（1980—），女，河北省廊坊市人，博士，工程師，電話 010 - 59202709，電郵 xuxy.bjhy@sinopec.com。