基于最優化理論的藥物不良反應率問題研究

傅書勇 張 方

基于最優化理論的藥物不良反應率問題研究

傅書勇 張 方

目的研究制藥企業在選擇藥物不良反應率時的行為。方法博弈論方法。結果與結論制藥企業在選擇藥物不良反應率時，會考慮以下選擇，若隱瞞藥物真實的、較高的不良反應率雖然會存在一定的不良反應率發生的事件概率，但可以實現更多的銷售，即使發生了嚴重的不良反應事件，擴大的銷售額或許也可以彌補這些損失；而若如實的公布這些不良反應率則有可能會影響銷售，若降低不良反應率則會增加成本。因此，制藥企業會在隱瞞不良反應率和降低不良反應率之間進行博弈，而患者則會根據藥物不良反應率來選擇藥物，也能制約制藥企業對藥物不良反應率的選擇。

制藥企業；患者；藥物不良反應率；博弈

2012年，據英國媒體曝料稱，羅氏公司因為隱瞞了1.5萬例致死和6.5萬例不良反應報告而被歐洲藥品監管部門緊急調查。此次事件涉及8種藥品，這些藥品在一些領域尤其是癌癥治療領域，銷售量很大。如美羅華一種藥物，去年的全球銷售額就達到了 60億瑞士法郎。此次事件可能會對市場造成一定的影響，將使醫生在給羅氏藥品開處方時持慎重態度[1]。

2009年，據合肥市司法鑒定科學技術研究所對李立力連續服用替比夫定的死因給出最終結論是李立力死于“服用‘替比夫定’所致的肌損害基礎上，……導致廣泛的橫紋肌溶解引起多器官功能衰竭”。在此之前，浙江寧波、金華等地共發生5起因該藥引發的不良反應病例，其中有2例死亡。而國內一些患者論壇上，也有人反映在服用“素比伏”后出現心慌、無力、嘔吐、休克等癥狀。而在“素比伏”的說明書中，并未做出相關的副作用警告[2]。

通過對上述兩則不良反應的案例分析可知，國際知名藥企不愿意將真實的、可能會引起更多恐慌的藥物不良反應問題公諸于世，是因為擔心市場銷量的影響。制藥企業一般會有兩種選擇，一種是將真實的不良反應率及時告訴市場，這種做法可能影響藥物市場銷量；另一種是隱瞞真相，可能會提高銷量，但是會增加患者風險，企業的選擇是市場銷量或市場銷售利潤的增加能否超過患者增加風險后的賠償，若是能超過這種賠償，則制藥企業會選擇隱瞞不良反應率。事實上，制藥企業所面臨的不良反應率賠償金與其巨大的銷售額和利潤相比，是微不足道的，或者是對不良反應率產生的賠償金額或許要遠遠小于其隱瞞這些不良反應率而獲得的利潤。而這種損失對與受害的患者來說，則是致命的。制藥企業選擇的不良反應率與患者的選擇存在一定差異，這種差異產生的原因及其路徑則是本文研究的重點內容。

1 患者對不良反應率的偏好

假設藥物不良反應率是 r，由于藥物不良反應率與藥物安全性有關系，所以，方便起見，假設 s是藥物安全性系數，安全性系數與不良反應率之間的關系是s=1/r，在處方藥物和部分非處方藥物的購買過程中，醫生具有較大的決策權，暫時不考慮醫生的道德風險問題，假設醫生能夠代表患者利益，這種假設具有一定的合理性，若遇到嚴重的不良反應事件，醫生要承擔巨大的風險，如遭遇行政處罰或患者的報復等，因此，為了直接、簡單的研究事物發展規律，本文直接從患者角度出發，不考慮醫生利益問題。假設患者具有以下偏好：

參數θ是一種患者的藥物安全性（對應不良反應率）偏好參數，在價格一定的條件下，患者會選擇安全性較高的藥物，相比之下，參數θ的值較大時，說明患者愿意為較高的安全性支付更高的價格[3]。假設θ是服從某種概率密度函數f (θ)，在區間[0,+∞]中具有累計分布函數F(θ)，是增函數F(0)=0，其中，F(+∞)=+∞，F(θ)也可以看作是偏好參數小于θ消費者的比例。在市場中，對于給定安全性系數和藥物價格，患者購買藥物的可能性是θs≥p時的概率，市場中的需求是D(p)=N[1(p/s)]，N是購買某種藥物的患者人數。

2 患者與制藥企業的藥物安全性選擇

2.1 患者安全性選擇假設制藥企業關心藥物價格 p和藥物安全性 s，p=P(q,s)表示逆需求曲線，即藥物需求量為q、安全性為s的藥物價格。安全性越高，藥物價格就會越高。假設藥物成本是C=C(q,c)，表示安全性為s、需求量為q的藥物成本，這個成本會隨著安全性的增加而增加，也就是說，要使藥物具有更高的安全性，必須投入大量的資金。從社會福利的角度來看，會選擇某種安全性s、需求量 q，讓患者剩余與藥物成本之間的差值最小，即W(q,s)=P(x,s)dx－C(q,s)，最優化條件是：

（1）和（2）表示對安全性的選擇，患者總剩余對安全性偏導等于該藥物關于安全性的邊際成本。由于 P(x,s)是患者為藥物安全性支付的價格，因此可以看作是患者x對藥物增加一單位安全性s的支付意愿，Ps(x,s)則是邊際患者藥物安全性的邊際價值，Ps(x,s)dx是患者藥物安全性的邊際價值，是指患者平均藥物安全性的邊際價值[4]。

2.2 制藥企業藥物安全性選擇對于制藥企業來說，可能不關心患者剩余而關心自身利潤情況，其利潤函數為：)；最優化條

從方程（4）可以看出，制藥企業的最優化選擇是患者藥物安全性的邊際價值等于藥物安全性的邊際成本。

對于藥物安全性的選擇問題上，比較患者最優化與制藥企業最優化可以發現，患者最優化關注的是安全性的提高對所有患者的影響，即邊際患者藥物安全性的邊際價值，而制藥企業關注的是安全性的提高對邊際患者的影響，即提高一單位安全性，產生的額外收益。由此可見，患者最優化與制藥企業最優化的目標可能存在差異，患者追求增加一單位藥物安全性對所有患者價值的影響，而制藥企業則追求增加一藥物單位安全性的收益有多大。一般情況下，二者選擇的安全性水平是不同的。

2.3 患者與制藥企業的藥物安全性選擇利用前面的假設，并將N取1，進行標準化處理，所以市場需求為D(p)=1－F(p/s)，即D(p)=1－F(p/s)，取其反函數p=P(q,s)=Sf-1(1－q)，為，患者對安全性的平均評價是，制藥企業的最優決策是關心邊際消費者的邊際評價，即Ps(q,s)= F-1(1－q)，由于F-1(1－q)是增函數，所以x≤q，F-1(1－x)≥F-1(1－q)。

為了說明患者最優化與制藥企業最優化所選擇的質量水平存在差異，現假設安全性偏好系數θ在區間[0,1]上均勻分布，則D(p)=q=1－F(p/s)=1－p/s，整理可得：p=s(1－q)，由此可知，患者安全性最優選擇是，而制藥企業的最優選擇是Ps(q,s)，即在藥物供給一定的情況下，制藥企業的安全性供給不足，也就是說，在市場均衡銷量不變的情況下，制藥企業提供的藥物不良反應率要低于患者所需要的（最優的）。

若是考慮藥物安全性成本問題，則可以比較患者最優和制藥企業最優時的藥物供給及質量水平。現假設一個簡單的成本模型，符合上述相關假設，即假設某藥物的成本與供給量和藥物安全性有關，即，則可以由（1）、（2）可以求出，q=2/3，；則可以由（3）、（4）可以求出，由此可見，在藥物安全性不變的情況下，企業藥物供給量要少于患者所需要的（最優的）藥物需求量。

3 減少藥物不良反應率的對策

3.1 加強藥物不良反應問題的懲罰對于患者來說，一旦了解到某種藥物存在嚴重的不良反應事件，就會大幅度的減少對該種藥物的購買，制藥企業還要面臨大量的經濟賠償，另外政府部門還會強制將該藥物退出市場，因此，作為制藥企業已經了解到，一旦發生嚴重的不良反應，其后果是非常嚴重的，所以會嚴格控制不良反應發生率，減少嚴重的不良反應事件，以降低被懲罰的概率；否則，制藥企業就會心存僥幸心理，會在可能出現嚴重不良反應率的情況下隱瞞事實而獲得更多銷量，得到更多利潤，以彌補可能出現嚴重不良反應事件所遭受的懲罰。

3.2 政府相關部門要加強對制藥企業的藥物試驗及不良反應率的披露工作從實踐來看，很多嚴重的不良反應事件都是與制藥企業前期的試驗控制有關，政府要加強對藥物不良反應試驗的監督與控制，從而降低藥物不良反應事件的發生，如除了監督企業三期臨床試驗外，在四期臨床試驗過程中，適當擴大適用人群，并及時監控藥物在不同年齡、性別、種族等患者中的不良反應事件，從而避免出現嚴重不良反應事件的發生。

3.3 制藥企業及時向市場透露藥物不良反應事件的信息對于患者而言，若不了解更多藥物不良反應事件的內幕，一旦聽說某種藥物發生了嚴重的不良反應，就會拒絕購買，影響了制藥企業披露真實不良反應事件的積極性，因此，從藥企角度應加強對藥物不良反應事件的跟蹤報道，及時減少患者的恐慌心理，穩定藥物市場銷量，如及時報道與患者服用量、服用方法、身體狀況有關，而與藥物無關的不良反應事件[5]。

總之，要想控制藥物安全性，減少嚴重不良反應事件的發生，要綜合考慮企業與患者之間的博弈問題，對于某些藥物來說，制藥企業會在利益中尋求平衡，一旦發生嚴重的不良反應事件，僅靠患者的拒絕購買，不足以控制這些事件的發生概率，政府必須有所為，從監管和信息披露角度來控制不良反應事件的發生，確保患者用藥安全和制藥企業的合理開發新藥。

[1] 韓偉,劉瑞麗.藥物不良反應的原因分析及解決方法[J].醫藥論壇雜志,2009,30(2).

[2] 姚立,李春來.淺談藥品不良反應及合理用藥[J].中國實用醫藥,2008,3(35).

[3] 趙國英.藥物不良反應發生原因及護理對策[J].中國農村衛生事業管理,2006,26(5).

[4] 張維迎.博弈論與信息經濟學[M].上海:上海人民出版社, 2007:35-38.

[5] 阿維納什·K·迪克西特.經濟理論中的最優化方法[M].2版.上海:上海人民出版社,2006:56-58.

The Research for the Rate of Adverse Drug Reaction Based on Optimization Theory

Fu Shuyong Zhang Fang

ObjectiveTo study the pharmaceutical enterprises′behaviors in the selection of adverse drug reaction rate.MethodsThe game theory.Results and ConclusionThe decision maker of the pharmaceutical enterprises in the selection of adverse drug reaction rate,will consider the following options,if they conceal the truth and higher rate of the adverse reaction,though there are some adverse effect rate of event probability,but they can achieve more sales,even if there was a serious adverse event,expand sales may also can make up for these losses;and if they announce these adverse reaction rate,that is likely to affect sales,if they have to reduce adverse reaction rate,that will increase the cost,therefore,pharmaceutical companies will make game between concealing adverse reaction rate and reduce the adverse reaction rate,while patients have to choose drugs according to the adverse drug reaction rate,that can also control the pharmaceutical enterprises of adverse drug reaction rate selection.

Pharmaceutical enterprises;Patients;Drug adverse reaction rate;Game

R965

A

1673-5846(2014)01-0020-03

沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽 110016