B族維生素干預對癲癇患者血同型半胱氨酸、維生素B12、葉酸水平及臨床表現的影響

李文婷 鄒偉 張新華 張平 陳勇軍 蔣福生 劉貴香 曹琳

南華大學附屬南華醫院神經內科 湖南衡陽 421001

B族維生素干預對癲癇患者血同型半胱氨酸、維生素B12、葉酸水平及臨床表現的影響

李文婷 鄒偉 張新華 張平 陳勇軍 蔣福生 劉貴香 曹琳

南華大學附屬南華醫院神經內科 湖南衡陽 421001

目的:探討B族維生素補給治療對癲癇患者血漿同型半胱氨酸(p－tHcy)，血清葉酸(s－FA)，血清維生素B12(s－B12)水平以及臨床表現的影響。方法:分別評估慢性癲癇組(G1)經B族維生素治療前后、新診斷癲癇組(G2)抗癲癇治療前后及基礎BDI分數、p－tHcy、s－B12、s－FA水平。結果:G1中基礎p－tHcy水平明顯高于G2。B族維生素補給治療1年后，G1中BDI分數、高同型半胱氨酸血癥患者的數量均明顯下降，癲癇發作頻率降低，該組經卡馬西平(CBZ)單獨治療的病人中p－tHcy水平明顯降低。而在G2中經抗癲癇治療1年后p－tHcy水平及高同型半胱氨酸血癥患者的數量均明顯升高，BDI分數在該組經丙戊酸鈉(VPA)單獨治療的病人中也是明顯升高。結論:抗癲癇藥物對于癲癇病人體內高同型半胱氨酸血癥的形成起著主要作用，B族維生素干預是一種安全、易行的降低高同型半胱氨酸血癥風險的措施。

癲癇、B族維生素、同型半胱氨酸、葉酸、抑郁

目前已證實，長期使用傳統抗癲癇藥物會使癲癇患者易于出現高同型半胱氨酸血癥和體內B族維生素水平降低［1］。超過60%的慢性癲癇病人在發作間期有過抑郁病史。近年來，高同型半胱氨酸血癥除被認為是心腦血管疾病的獨立風險因素外［2］，還被認為是抑郁的一個風險因子［3］。本文探討B族維生素的補給治療對血漿同型半胱氨酸(p－tH－cy)、血清葉酸(s－FA)、血清維生素B12(s－B12)水平，以及慢性癲癇病人癲癇發作次數及抑郁現象出現等臨床表現的影響。目的是為預防癲癇藥物治療過程中出現更多并發癥提供一個思路。

1.資料與方法

1.1.對象:收集2011年1月至2013年6月本院住院部及門診已確診為癲癇的患者共81例，年齡在18－65歲之間(平均年齡為39.6±14.3歲)，排除同時有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病、腎功能異常、胃腸道疾病、癌癥、精神疾病、其他代謝性疾病等疾病病史以及素食主義者。按病程分為兩組:一組為慢性癲癇組，一組為新診斷癲癇組。

慢性癲癇組(G1)共51人，其中女性為33人(64.7%)男性為18人(35.3%)，均為抗癲癇單一治療(CBZ或VPA)，在進入該實驗之前沒有改變抗癲癇的治療方案以及具有很好的藥物依從性。抗癲癇療程長達2－50年(平均年限為14.2±13.7年)。有23個病人(平均年齡31.6± 10.8歲，16名女性，7名男性)用VPA治療，有28個病人(平均年齡46.3 ±13.6歲，17名女性，11名男性)用CBZ治療。VPA平均每日劑量為991.3±287.5mg(范圍為800－2000mg)，CBZ平均每日劑量為921.4± 268.9mg(范圍為600－1600mg)。

新診斷癲癇組(G2)共有30人，其中女性為19人(63.3%)男性為11人(36.7%)。該組病人之前未接觸過任何抗癲癇藥物，其中16人(53.3%)選用VPA治療，14人(47.7%)選用CBZ治療。VPA平均每日的維持劑量為837.5±150.0mg(范圍為600－1000mg);CBZ平均每日的維持劑量為642.9±85.2mg(范圍為600－800mg)。

以上兩組病人均經過性別均衡匹配(女性:男性在G1組中比值為1.7，在G2組中比值為1.8)，但未經過年齡均衡匹配。

1.2.方法

檢測所有組別中病人的p－tHcy、s－B12，以及s－FA的基礎水平。經過禁食過夜后收集血漿，立即予冰凍冷藏，在4℃下離心。1小時內分離出血清然后存儲在－70℃。p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平用免役試劑盒檢測(Immulite，DPC，United States)。在禁食條件下的參考范圍是5－12umol/l(tHcy)，3－17ng/ml(s－FA)，以及173－878pg/ml(s－B12)。高同型半胱氨酸血癥被定義為p－tHcy水平≥12umol/l;處于12至30umol/l之間被定義為中度的高同型半胱氨酸血癥。血清中的抗癲癇藥物水平用酶聯免疫化學技術檢測。

在維持原有抗癲癇治療方案的同時給予葉酸片(0.4mg/每天)，維生素B6片(50mg/每天)，維生素B12片(100ug/每天)聯合服用1年，一年后檢測各組p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平。對新診斷癲癇組，還需檢測經過VPA或CBZ治療前及1年后的p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平。

癲癇發作的頻率是以癲癇發作的總次數除以疾病的患病時程(以次/年為單位)來表示。

抑郁自評問卷(Beck Depression Inventory，BDI)總體得分常被用來篩選抑郁癥狀，我們用其評價慢性癲癇組病人在補給實驗前及1年后的抑郁情況，以及評價新診斷癲癇組病人經過VPA或CBZ治療前及1年后的抑郁情況。分數＞11被認為是病理的，12－26分提示輕度抑郁，大于27分提示重度抑郁。

1.3.統計分析

實驗結果用SPSS16.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示;參數變量的統計分析采用t檢驗、X2檢驗，以及Fisher確切檢驗檢測絕對差異。在對比治療組間及評估生化指標差異時分別采用了Wilcoxon符號秩檢驗(處理配對樣本)，Mann－Whitney U檢驗(處理非配對樣本)。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 血漿總同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12的基礎水平

實驗開始時，慢性癲癇組平均p－tHcy水平明顯高于新診斷癲癇組(表1)。在慢性癲癇組中發現有20人(39.2%)患有高同型半胱氨酸血癥(p－tHcy水平≥12umol/l)，新診斷癲癇組中有4人(13.3%)患有高同型半胱氨酸血癥，在統計學上有顯著的差別(表2)。慢性癲癇組患有高同型半胱氨酸血癥的病人中有16人(57.1%)得到了CBZ治療，4人(17.4%)得到了VPA治療，s－FA水平在經CBZ治療的病人中要低于經VPA治療的病人中(表1)。慢性癲癇組與新診斷癲癇組相比較s－FA水平卻沒有明顯的差別(表1)。

兩個實驗組中s－B12水平相似。慢性癲癇組中，經CBZ治療后的病人比經VPA治療后的病人s－B12水平要低;然而，這一差別沒有統計學意義(表1)。

2.2 對B族維生素補給治療的反應

2.2.1.慢性癲癇組中經維生素補給治療后血漿總同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12的水平情況

經過維生素補給治療后，慢性癲癇組高同型半胱氨酸血癥患者的人數由20人(39.2%)變為11人(21.6%)，其中CBZ治療組平均p－tHcy水平明顯降低，VPA治療組無顯著的統計學差別(表1)。s－FA水平在所有病人中都明顯升高，在CBZ治療組和VPA治療組中同樣明顯的升高。s－B12水平明顯的升高只在VPA治療組的病人中觀察到(表1)。

2.2.2.經過1年VPA或CBZ治療的新診斷癲癇組中血漿總同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12的水平情況

經過1年的治療，VPA治療組病人及CBZ治療組病人的p－tHcy均有明顯升高。經治療后s－B12水平沒有明顯的改變。在VPA治療組中s－FA水平明顯下降，高同型半胱氨酸血癥的患者人數由4人(13.3%)上升到10人(33.3%)(表1)。

2.2.3.慢性癲癇組病人經過B族維生素補給治療后的臨床表現

慢性癲癇組的病人在實驗開始時總的癲癇的發作頻率為10.9± 19.9，其中CBZ治療組的發作頻率為12.5±18.5，VPA治療組的發作頻率為9.0±21.7。經過1年的B族維生素補給治療后，癲癇發作的頻率顯著降低(表2)。

慢性癲癇組的病人中發現有輕度抑郁(BDI≥11)16人(31.4%)，經過1年的補給治療后，病人數減少到5人(9.8%)且慢性癲癇組的病人BDI的得分明顯降低(表2)。在各抗癲癇治療組中BDI的得分與s－FA、p－tHcy、s－B12水平均無明顯的相關性。經補給治療后，這些變量的相關性仍無改變。

2.2.4.新診斷癲癇組病人經過抗癲癇治療(未予維生素補給)1年后的臨床表現

在經過1年的VPA或CBZ治療后，新診斷癲癇組BDI的分數是明顯升高的;而只在VPA組中這種升高是顯著的(表2)。

3.討論

同型半胱氨酸是參與動脈粥樣硬化病理生理過程及引起心腦血管疾病的重要危險因素。本實驗證實了癲癇病人得到傳統抗癲癇藥物如CBZ以及VPA治療后的早期都會出現輕度高同型半胱氨酸血癥。這一結果支持抗癲癇藥物對于癲癇病人體內高同型半胱氨酸血癥的形成起著主要作用這一假說。

長期抗癲癇治療與輕度高同型半胱氨酸血癥有關，可導致B族維生素的缺乏，在有N－5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因突變(基因型為677C/T)的成年癲癇病人中B族維生素缺乏的更明顯［4］。這種突變與MTHFR酶70%的活性有關［5］。CBZ以及VPA與其他抗癲癇藥物一樣能減弱MTHFR的活性，影響同型半胱氨酸的代謝。本實驗中我們觀察到經過CBZ或VPA治療的病人中s－FA水平明顯低于從未使用過抗癲癇藥物新診斷出的病人中的s－FA水平。應該強調的是，在我們的研究中，新診斷癲癇組病人經VPA治療1年后其s－FA水平也是明顯降低的。抗癲癇藥物可能通過改變胃腸道的PH值來損害葉酸的吸收及其在胃腸道的轉運。這些藥物可能誘導葉酸相關代謝肝酶，比如細胞色素P450以及葡萄糖醛酸轉移酶［6］。VPA對葉酸的影響可能與其抑制谷氨酸甲酰轉移酶，改變葉酸各種衍生物的平衡有關［6］。VPA也可能誘導肝臟中的甲硫氨酸合成酶及MTHFR，同時抑制絲氨酸羥甲基轉移酶的活性，其結果將導致s－FA的降低及同型半胱氨酸的升高。有關抗癲癇治療的病人中維生素B12水平的情況報道目前是有爭議的。在我們的實驗中，慢性癲癇組與新診斷癲癇組中s－B12水平沒有明顯差異。

經過抗癲癇治療的病人常會出現抑郁癥狀［7］。有關發作間期抑郁的病因學，p－tHcy對情緒的影響還不甚明確。但是在抑郁患者中最重要的代謝紊亂是單胺異常代謝(5－羥色胺，多巴胺，去甲腎上腺素)。tHcy明顯升高的患者與正常范圍tHcy的患者相比其中樞神經系統中葉酸，S－腺苷甲硫氨酸，單胺代謝產物水平明顯降低。葉酸的缺乏與嚴重的抑郁表現及對抗癲癇治療低應答有關。補給葉酸治療可使患者在內驅力、主動性、機敏、注意力、情緒以及社交能力方面有所改善。本實驗顯示不管給予那種抗癲癇藥物，p－tHcy，s－FA，s－B12與BDI分數都沒有相關性。然而，在慢性癲癇組中經過1年維生素補給治療其BDI分數是明顯減低的，在新診斷癲癇組中經過1年VPA或CBZ治療后其BDI分數都是增高的，但只有VPA治療組增高是顯著的。有研究者在慢性癲癇病人中觀察到s－FA水平與自我評定抑郁表的分數之間存在明顯的負相關性［7］。亦有研究者報道未患癲癇的抑郁患者中升高的p－tHcy是葉酸缺乏、單胺遞質損害的敏感指標［8］。要闡明同型半胱氨酸代謝對慢性癲癇病人發作間期抑郁的影響，仍需更多的研究。

持續的抗癲癇治療會提高進展成為頑固性癲癇的風險，其原因不排除同型半胱氨酸本身誘發抽搐可能。幾項研究顯示給予外源性大劑量的同型半胱氨酸可誘導實驗動物的癲癇發作［9］。本實驗中慢性癲癇組病人經過1年的B族維生素補給后p－tHcy水平明顯降低同時癲癇發作的次數也顯著的減少。

同型半胱氨酸可導致癲癇病人出現一些健康問題。醫師應該在抗癲癇治療的同時考慮到其與同型半胱氨酸代謝的相互作用。而抗癲癇治療同時添加B族維生素對于每天的臨床實踐是十分容易的。這篇研究雖然存在著局限性(小樣本，寬泛的年齡范圍，病人未經過遺傳檢測，所有基因多態性對葉酸及Hcy代謝的影響不能除外)但它對癲癇患者的新治療策略的發展可提供一定的幫助。

［1］王小花，張同霞，趙秀鶴，等.抗癲癇藥物對血中同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12濃度的影響［J］.山東大學學報(醫學版)，2007，45 (4):357－359.

［2］萬鶴鳴，郁昊達，郭華，等.普伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血漿同型半胱氨酸水平及頸動脈粥樣硬化程度的影響［J］.臨床神經病學雜志，2011，24:132.

［3］Reynolds EH.Vitamin B12，folic acid，and the nervous system［J］.Lancet Neurol，2006，5(11):949－960.

［4］Belcastro V，Gaetano G，Italiano D，et al.Antiepileptic drugs and MTHFR polymorphisms influence hyper－homocysteinemia recurrence in epileptic patients［J］.Epilepsia，2007，48(10):1990－4.

［5］Herrmann W，Herrmann M，Obeid R.Hyperhomocysteinaemia:a critical review of old and new aspects［J］.Curr Drug Metab，2007，8(1): 17－31.

［6］Obeid R，McCaddon A，Herrmann W.The role of hyperhomocysteinemia and B－vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases［J］.Clin Chem Lab Med，2007，45(12):1590－606.

［7］R?sche J，Uhlmann C，Fr?scher W.Low serum folate levels as a risk factorfor depressivemood in patientswith chronic epilepsy［J］.JNeuropsychiatry Clin Neurosci，2003，15(1):64－66.

［8］Bottiglieri T，Laundy M，Crellin R，etal.Homocysteine，folate，methylation，and monoaminemetabolism in depression［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2000，69(2):228－232.

［9］Ono H，Sakamoto A，Mizoguchi N，et al.The C677Tmutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene contributes to hyperhomocysteinemia in patients taking anticonvulsants［J］.Brain Dev，2002，24 (4):223－226.

表1 各組中血漿同型半胱氨酸、血清葉酸、血清維生素B12水平情況

表2 各組中高同型半胱氨酸血癥患病率、癲癇發作頻率、BDI得分情況

R977.2+2

B

1009－6019(2014)10－0029－02