甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風濕關節炎的臨床效果及安全性觀察

甄上照 沈偉 付農榮 張爽英 鐘曉燕 周強 胡瓊 蔡維 徐玨

湖南省湘鄉市人民醫院腎內風濕科 湖南湘鄉 411400

甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風濕關節炎的臨床效果及安全性觀察

甄上照 沈偉 付農榮 張爽英 鐘曉燕 周強 胡瓊 蔡維 徐玨

湖南省湘鄉市人民醫院腎內風濕科 湖南湘鄉 411400

目的:探討甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風關節炎的臨床效果及安全性。方法:選取我院63例確診為類風濕關節炎的患者，男性24例，女性39例，接受甲氨蝶呤(12.5mg，口服，每周1次)，聯合依那西普(益賽普，50 mg，皮下注射，每周1次)，治療12周。觀察12周后患者關節腫脹疼痛、患者評價、醫師評價、C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)等臨床指標改善情況及藥物不良反應。結果:治療2周后患者有不同程度的緩解，4周后80%的患者達到臨床ACR20緩解，8周后50%的患者達到了臨床ACR70緩解;甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療的患者在疼痛程度、關節腫脹數、BASDAI以及C反應蛋白(CRP)等臨床指標上有明顯改善，結果具有統計學意義(P＜0.05)。結論:甲氨蝶呤聯合依那西普(益賽普)治療類風濕關節炎的短期療效好，耐受性好，可用于類風濕關節炎的癥狀緩解和病因治療。

類風濕關節炎;腫瘤壞死因子拮抗劑;依那西普;甲氨蝶呤

類風濕關節炎(RA)是一種以對稱性多關節、慢性病變為主要特征的累及周圍關節的自身免疫性疾病。在多年的臨床實踐中發現，傳統的抗風濕藥雖然能在一定程度上緩解臨床癥狀，但是類風濕關節炎仍存在潛在的炎癥，不能完全治愈［1，2］。近來發現，腫瘤壞死因子α(TNF－α)在RA的發病過程中非常關鍵，腫瘤壞血因子拮抗劑可減輕炎癥及關節破壞。依那西普(etanercept益賽普)是一種人工合成的可溶性腫瘤壞死因子α受體融合蛋白，它可以阻斷TNF－α與細胞表面受體的相互作用，并且具有特異性，從而阻斷體內過高的腫瘤壞死因子的作用。本文旨在探究甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑對RA的臨床效果和安全性，現報道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選擇2012年1月－2014年1月在本院腎內風濕科門診確診為類風濕關節炎的患者63例，女性39例，男性24例，年齡18－72歲，病程(19 ±12)個月，均未使用過慢作用抗風濕藥，排除肝炎等感染性疾病史、內分泌系統病史以及孕婦哺乳期婦女。

1.2 治療方法

甲氨蝶呤12.5mg，口服，每周1次，同時依那西普(益賽普，上海中信國健藥業股份有限公司生產)50 mg，皮下注射，每周1次，治療12周。分別在治療前，治療后2、4、8、12周5個時間點收集并整理資料，記錄患者疼痛程度、外周關節腫脹數、日常生活能力、患者評價、醫師評價、C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)等臨床指標改善情況及藥物不良反應。

1.3 療效觀察

采用ACR標準，計算上述各指標的改善百分率。以壓痛和腫脹關節數有20%、50%、70%的改善作為療效判斷標準，簡記為ACR20，ACR50，ACR70。收集治療過程中發生的不良反應及其強度，與藥物的關系及所采取的相應處理方法。

1.4 統計學方法

本組和研究數據采用SPSS 13.0統計分析軟件進行統計分析，統計檢驗均采用x2檢驗，以P＜0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床緩解情況

62例甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療的患者在治療的第5天始，關節疼痛減輕，癥狀得到改善。第2、4、8、12周，病情改善情況以及疼痛程度、外周關節腫脹數、C反應蛋白(CRP)、血沉指數(ESR)等詳見表1。

表1 治療各階段患者臨床指標變化(n=62)

2.2 不良反應發生率及藥物安全性

共62名患者完成12周觀察，一名患者由于藥物副作用退出實驗。在治療的12周時間內，未發生明顯的不良反應。治療期間有一例患者因為上呼吸道感染退出實驗。其他不良反應輕微，患者能忍受。

3 討論

類風濕關節炎(RA)是一種以對稱性多關節、炎性滑膜炎為主、慢性病變為主要特征的累及周圍關節的自身免疫性疾病。臨床表現為多關節、對稱性、侵襲性炎癥，經常伴有關節外器官受累，關節疼痛腫脹、功能下降及血清類風濕因子陽性，嚴重者可以致殘。依那西普(益賽普)是一種人工合成的可溶性腫瘤壞死因子α受體融合蛋白，它可以阻斷TNFα與細胞表面受體的相互作用，并且具有特異性，從而阻斷體內過高的腫瘤壞死因子的作用［3］。依那西普(益賽普)可單獨使用，也可與甲氨蝶呤聯合應用治療類風濕關節炎，且臨床研究表明甲氨蝶呤聯合依那西普(益賽普)效果優于單一應用依那西普(益賽普)或甲氨蝶呤。

本研究結果顯示，甲氨蝶呤聯合依那西普(益賽普)治療類風濕關節炎起效快，治療2周后患者有不同程度的緩解，4周后80%的患者達到臨床ACR20緩解，8周后50%的患者達到了臨床ACR70緩解;甲氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療的患者在疼痛程度、關節腫脹數、BASDAI以及C反應蛋白(CRP)等臨床指標上有明顯改善。根據國內外文獻報道，腫瘤壞死因子拮抗劑可能帶來不良反應［4－6］，常見的不良反應有:注射部位反應，感染，腫瘤，出現自身抗體，充血性心力衰竭以及神經系統癥狀等不良反應。本次試驗沒有發生嚴重感染等不良反應。但本研究觀察時間短，長期用藥引起的不良反應還有待進一步觀察。

綜上所述，氨蝶呤聯合腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風濕關節炎的短期療效好，耐受性好，可用于類風濕關節炎的癥狀緩解和病因治療。

［1］于孟學，李薇，曹金.腫瘤壞死因子拮抗劑在類風濕關節炎中的應用進展［J］北京醫學，2008，30(3)，168－170

［2］Brown AK，Quinn MA，Karim Z，etal.Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease－modifyingantirheumatic drug－induced clinical remission:evidence from animaging study may explain structural progression.Arthritis Rheum，2006，54:3761－3773.

［3］蔣明，David YU，林孝義.中華風濕病學［M］.北京:華夏出版社，2004:1391－1406.

［4］Brandt J，Khariouzov A，Listing J，etal.Six－month resultsofa doubleblind，p lacebo－controlled trial of etanercep t treatment in patientswith ac－tive ankylosing spondylitis［J］.Arthrit Rheum，2008，48(6):1667－1675.

［5］Grunlce M，Hschulze Koop S.Sucessful treatment of inflammatory knee osteoarthritiswith tumor necrosis factor blockade［J］.Ann Rheu Dis，2006，65(4):555－556.

［6］胡大偉，鮑春德，陳順樂等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體融合蛋白治療類風濕關節炎雙盲隨機多中心對照研究［J］.中華風濕病學雜志，2005，9(11):664－668.

R593.22

B

1009－6019(2014)10－0280－02