核苷類藥物治療慢性乙肝伴肝源性糖尿病的臨床觀察

沈婷婷，張 琴，錢方興

（上海市長寧區中心醫院，上海 200336）

核苷類藥物治療慢性乙肝伴肝源性糖尿病的臨床觀察

沈婷婷，張 琴*，錢方興

（上海市長寧區中心醫院，上海 200336）

目的 探討核苷類藥物治療慢性乙肝（CHB）伴肝源性糖尿病的臨床療效與預后分析，分析慢性乙型肝炎伴肝源性糖尿病患者胰島素抵抗指數（HOMA-IR）與臨床的關系。方法 觀察組：選取慢性乙肝伴肝源性糖尿病30例；對照組：2型糖尿病30例。比較觀察組與對照組肝功能指標，空腹血糖水平、HBV-DNA、HOMA-IR等。結果 治療前，觀察組與對照組HOMA-IR無統計學差異。核苷類抗病毒治療后，觀察組HOMA-IR下降，與治療前相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。但與對照組比較無顯著差異。結論 慢性乙肝患者伴肝源性糖尿，經核苷類抗病毒治療后血糖、胰島素抵抗好轉。

乙型肝炎病毒；核苷類藥物；肝源性糖尿病；胰島素抵抗

肝臟作為人體主要的代謝器官，它在維持糖代謝平衡中起著關鍵作用。各種肝病均可以導致暫時性或慢性的糖代謝障礙。1906年Naunyn等人首先提出肝源性糖尿病，慢性肝病時糖代謝異常多表現為糖耐量減低，部分患者最終發展成糖尿病，這種繼發于肝實質損害發生的糖尿病稱肝源性或肝性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）。肝源性糖尿病發病機制極其復雜尚未闡明，目前認為外周組織的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）可能是HD的主要發生機制。本研究分析慢性乙肝伴肝源性糖尿病患者，核苷類抗病毒治療與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的關系，探討肝源性糖尿病發生機制及治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組病例均為2011年1月-2012年6月本院收治的慢性乙肝伴肝源性糖尿病患者30例，2型糖尿病30例。肝源性糖尿病為觀察組，2型糖尿病為對照組。其中觀察組男22例，女8例，年齡39～72歲，平均55.47歲；對照組男20例，女10例，年齡39～79歲，平均58.27歲。排除其他原因引起的肝功能異常及其他因素引起的糖代謝紊亂，且未應用抗病毒藥物及免疫調節劑。

1.2 診斷標準

慢性乙型肝炎診斷符合2005年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合修訂的慢性乙型肝炎防治指南診斷標準[1]。肝源性糖尿病符合1999年世界衛生組織糖尿病及肝源性糖尿病診斷標準：（1）有慢性肝病史，肝病發生在糖尿病之前或同時發生；（2）有肝病的臨床表現及生化檢查異常，或組織學證據；（3）血糖升高符合1999年WHO及國際糖尿病聯盟公布的糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.1 mmol/L 和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或口服糖耐量實驗（OGTT）2 h血糖≥ll.l mmol/L，隨機有2次以下異常診斷為糖尿病；（4）無糖尿病家族史、無垂體、腎上腺、甲狀腺疾病，并排除利尿劑、降壓藥、糖皮質激素、抗抑郁藥、避孕藥等引起的繼發性糖尿病。

1.3 用藥方法

1.3.1 核苷類抗病毒治療 治療組中，19人服用拉米夫定100 mg/d，3人服用阿德福韋酯10 mg/d，8人服用恩替卡韋1 mg/d。

1.3.2 糖尿病治療 肝源性糖尿病患者均以飲食控制血糖。其中，25人飲食控制不理想者，以普通胰島素治療。留取血標本前1周停胰島素。2型糖尿病患者均服用口服降糖藥物治療。留取血標本前1周停降糖藥物。

1.4 觀察指標

測量人體質量和身高，計算出人體質量指數（BMI），血清谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、空腹血糖均由全自動生化分析儀測定。血清HBV-DNA采用實時熒光定量PCR法。血胰島素采用放射免疫法（radioimmunoassay RIA）。根據血糖、血胰島素計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR hemeostasis model assement of insulin resistance）：（FINS×FBG）/22.5。

1.5 統計學分析

采用SPSS 16.0統計分析軟件，計量資料數據以“±s”表示，比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料、血清生化指標、HOMA-IR比較

兩組患者病例數及年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組空腹血糖較對照組低，觀察組ALT、TBIL較對照組升高，對照組BMI較觀察組高，以上差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者HOMA-IR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 肝源性糖尿病患者的治療與預后

肝源性糖尿病患者30人，其中19人服用拉米夫定100 mg/d，3人服用阿德福韋酯10 mg/d，8人服用恩替卡韋1 mg/d。治療48周，其中2名患者死于肝硬化并發癥，1名患者失訪。27人完成隨訪。患者治療后谷丙轉氨酶、總膽紅素、HBVDNA、空腹血糖、HOMA-IR均較治療前下降，以上差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 觀察組患者在核苷類藥物治療48周后與對照組指標比較

對照組30人，48周后隨訪，5人失訪。觀察組患者核苷類藥物治療48周后，空腹血糖較對照組下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者HOMA-IR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

肝源性糖尿病（HD）是Naunyn于1906年首先提出，它是指慢性肝損害引起的糖尿病。研究顯示60%～80%肝硬化存在調節受損，20%～60%有糖尿病[2]。韓紅梅等報道慢性乙型肝炎肝硬化肝源性糖尿病發生率為12.88%。

表1 兩組患者一般資料、血清生化指標、HOMA-IR比較（±s）

表1 兩組患者一般資料、血清生化指標、HOMA-IR比較（±s）

組別 例數 性別男（女） 年齡（歲） BMI（KG/ m2） ALT（U/L） TBIL（umol/l） 空腹血糖(mmol/l) HOMA-IR病例組 30 22（8） 55.47±1.49 22.96±0.31 326.37±46.67 34.11±3.60 8.51±0.17 4.47±0.33對照組 30 20（10） 58.27±1.71 23.79±0.19 23.70±1.90 9.42±0.75 9.14±0.18 4.60±0.30t值 -0.794 -2.267 6.48 6.720 -2.492 -2.82P值 0.43 0.028 0.000 0.000 0.016 0.779

表2 觀察組患者抗病毒前后指標比較（±s）

表2 觀察組患者抗病毒前后指標比較（±s）

組別 例數 ALT（U/L） TBIL（umol/l） HBVDNA (IU/ML) 空腹血糖(mmol/l) HOMA-IR治療前 30 326.37±46.67 34.11±3.06 8.72±3.06 E 6 8.51±0.17 4.47±0.33治療后 27 97.23±15.21 16.92±1.71 5.63±2.45 E3 6.93±0.23 3.22±0.26t值 4.466 4.292 2.843 5.556 2.924P值 0.000 0.000 0.008 0.000 0.005

表3 觀察組抗病毒48周后空腹血糖及HOMA-IR指標與對照組比較（±s）

表3 觀察組抗病毒48周后空腹血糖及HOMA-IR指標與對照組比較（±s）

組別 例數 性別男（女） 空腹血糖(mmol/l) HOMA-IR病例組 27 20（7） 6.93±0.23 3.22±0.26對照組 25 18（7） 8.28±0.20 4.04±0.39t值 -4.333 -1.779P值 0.000 0.081

肝源性糖尿病發病機制極其復雜尚未闡明，發病機制可能為：（1）肝酶活性降低。（2）胰高血糖素生長激素肝內滅活減少。（3）側支循環的建立，葡萄糖經小腸吸收直接進入體循，出現葡萄糖逃逸現象。（4）外周組織胰島素低糖。⑤HBV對胰島細胞的直接損傷。目前認為外周組織的胰島素抵抗（insulin resistance， IR）是HD的主要發生機制。胰島素抵抗是指組織對胰島素的反應性低下，[3]胰島素抵抗指數（HOMA-IR hemeostasis model assement of insulin resistance）：（FINS×FBG）/22.5，以空腹胰島素和空腹血糖為基礎，是敏感性較好的間接檢測方法。計算出HOMA-IR，其數值越大，胰島素敏感性越低，IR程度越重。本資料提示肝源性糖尿病患者與2型糖尿病患者HOMA-IR均升高，差異無統計學意義，可能為肝源性糖尿病及2型糖尿病均有不同程度的胰島素抵抗。

HBV對胰島細胞的直接損傷。陸立[4]發現慢性乙型肝炎肝硬化患者的胰島有HBV-DNA顆粒這些含HBA-DNA顆粒的P細胞不能分泌成熟的INS而只分泌更多的前體胰島素變性胰島素，使血清中總胰島素水平升高，成熟INS缺乏HBV及其免疫復合物是引起肝損傷肝硬化的首要原因。本研究得到類似結果，乙肝伴肝源性糖尿病患者經核苷類藥物抗病毒治療48周，肝功能好轉，HBVDNA好轉的前提下，較治療前HOMA-IR指數下降，提示胰島素抵抗好轉，本研究認為乙肝HBVDNA復制抑制，可改善胰島素抵抗。Holstein等[5]研究顯示，在肝硬化診斷（5.6±4.5）年后，56%的肝源性糖尿病患者死于肝硬化相關并發癥，而無一例死于糖尿病并發癥或心血管事件本研究中。本資料中，30例肝源性糖尿病患者2人死亡，均死于肝硬化并發癥。

迄今為止，仍然沒有肝源性糖尿病診斷及治療指南。Gundling[6]指出，可使用磺脲類和短效胰島素，而不建議使用雙胍類藥物，治療的關鍵在于控制控制血糖、預防糖尿病并發癥、改善肝功能、預防肝硬化并發癥。本研究中，肝源性糖尿病患者均以飲食控制血糖，其中25人給藥短效胰島素。

本研究認為，肝源性糖尿病的治療關鍵是積極抗病毒治療，控制肝組織炎癥、壞死、纖維化的發展，促進肝組織修復提高肝臟代謝功能，改善胰島素抵抗。慢性乙肝患者伴肝源性糖尿，經核苷類抗病毒治療后血糖、胰島素抵抗均好轉。

[1] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].實用肝臟病雜志,2006,9(1):8-18.

[2] Garcia CD,Jaguez Quintana JO,Gonzalez JA,et al.Liver cirrhosis and di abete,risk factors,pathophysiology,clinical inplication and management [J].Word J Gastroentorol,2009(5):280-288.

[3] 鐘銳.慢性乙型肝病肝源性糖尿病臨床特征分析[J].中國醫藥導報,2012,9(16):60-62.

[4] 陸立,周燕,時德仁,等.胰腺HBV感染及其與糖尿病的關系[J].臨床軍醫雜志,2001,29(2):71-73.

[5] Holstein A,Hinze S,Thiessen E,et al.Clinical implications of he patogenous diabetes in liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepat ol,2002,17(6):677-681.

[6] Gundling F.Hepatogenous diabetes-diagnostics and treatment[J].Zeitsc hrift Fur Gastroenterologie,2009,47(5):436-445.

（本文編輯 董林）

Clinical analysis of nucleoside drugs in the treatment of chronic hepatitis b combined with hepatogenic diabetes

SHEN Ting-ting,QIAN Fang-xing＊,LIU Yan-hong,SHEN Si-lan,SHI Min,TAO Ran,YANG Bin-fei,LIU Yao-dong
(Changning Dsitrict Central Hospial,Shanghai 200336,China)

Hepatitis B virus; Nucleoside drugs; Hepatogenic diabetes; Insulin resistance

R512.62；R587.1

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2014.02.007.010.02

2013-04-08

沈婷婷，女，本科，主治醫師，研究方向：感染性疾病。

*張 琴，主任醫師，E-mail：zhangq1030@163.com。