首發抽動穢語綜合征經阿立哌唑治療前后靜息態腦功能成像變化的初步研究*

趙英欣 崔永華 鄭 毅

Tourette綜合征(TS)是一種發病于童年時期的神經精神障礙，以多種運動抽動和至少一種發聲抽動為特征，癥狀持續時間不少于一年［1］，基因因素對 TS影響顯著［2］。此病病因機制尚不清楚，目前大多數研究顯示，基底核功能異常為抽動癥狀的主要原因。多巴胺受體阻滯劑是目前治療TS的主要藥物［3-5］，在臨床實踐中阿立哌唑治療TS的療效得到了肯定［6］，但其作用機制尚不明確。藥物是否使大腦的功能發生了改變呢?本文從功能影響學的角度探討了這一機制。

1 對象與方法

1.1 對象 病例組來源于2012年8月－2014年1月在首都醫科大學附屬北京安定醫院兒科門診就診的6～16歲兒童。入組標準:①符合《美國精神疾病診斷統計手冊》第4版(DSM－Ⅳ)TS患者;②首次發病，未使用過治療抽動障礙的西藥;③無其它中樞神經系統疾病和嚴重軀體疾患;④6歲≤年齡≤16歲，性別不限;⑤經Annett利手量表［7］評定符合右利手者;⑥韋氏兒童智力測驗［8］評定智商≥85分。⑦能完成所有測評，愿意接受阿立哌唑治療;⑧受試者和監護人知情同意。共入組20 例，男:女 =2:1，平均(11.1 ±3.2)歲，首發年齡(7.0 ±1.7)歲;平均病程(48.9 ±36.6)月，抽動嚴重程度分數(43.3 ±15.6)分。

1.2 方法

1.2.1 診斷工具 《美國精神疾病診斷統計手冊》第4版修訂版［9］(DSM－Ⅳ－TR)TS診斷標準。簡明兒童少年國際神經精神訪談(MINIKid)(父母版)［10］:MINIKid較全面地涵蓋了兒童和少年期的精神障礙和行為問題，具有重測信度和調查員內部一致性滿意、診斷特異度高、靈敏度較高的特點，適用于對兒童和少年進行全面的精神科篩查。對篩查陽性者以DSM－Ⅳ－TR確診。美國耶魯大體抽動程度量表(YGTSS)［11］:旨在通過一系列量化的指標(如抽動癥狀多少、頻率、強度、復雜性和干擾)評估抽動癥狀總的嚴重程度。最初由耶魯兒童研究中心制定(J F Leckman)，現在國內外研究中廣泛應用。抽動的評估范圍由抽動的部位、頻率、強度、復雜度、干擾度5個要素組成;每個要素評分:0分表示無影響，5分表示嚴重影響，運動抽動總分和發聲抽動總分各25分;綜合損傷從0～50分6個等級，每等級10分，0分表示無綜合損傷，50分表示嚴重綜合損傷。抽動障礙癥狀嚴重程度分為運動抽動總分和發聲抽動總分之和。上述所有量表由一名經過培訓的兒童精神科副主任醫師進行評定。

1.2.2 研究過程 本研究采用靜息態fMRI進行數據采集。參照國內外的定義［12-13］，本研究中的靜息態是指在fMRI的掃描過程中受試者未執行特定的認知任務，僅閉眼休息，盡量保持靜止的狀態。所有影像學數據均在解放軍306醫院Siemens Trio 3.0T機器上采集，儀器每周都會進行定期的穩定性測試。受試者平躺于掃描臺上，頭部擺放于舒適的位置后予以適當的固定，以橡皮塞子塞住耳孔減少噪音的干擾，掃描時關燈，囑受試者安靜閉眼，盡量保持頭部的靜止。靜息態fMRI掃描采用梯度回波－平面回波T2加權序列，掃描參數如下:33層軸位掃描，層厚/層間隔=3mm/0.6mm，脈沖重復時間/回波時間/反轉角(TR/TE/Flip angle)=2000 ms/30ms/90°，圖像范圍(FOV)=232mm×232mm，數據矩陣(Matrix)=64 ×64，掃描時間為480s。

數據處理:靜息態fMRI原始數據應用DPARSF軟件(http://restfmri.net/forum/index.php)軟件來進行，具體步驟如下:首先將原始數據轉換為NIFTI格式，考慮到磁場達到穩態需要的時間以及被試對環境的適應，剔除前10幅圖像;然后，對剩余圖像進行層間時間校正(Slice Timing)、頭動校正(Head Motion Correction)，同時估計掃描期間的頭動參數;最后，為降低低頻漂移和高頻噪聲，對每個體素的時間序列進行帶通濾波，帶限范圍為0.01～0.1 Hz。經過以上的數據預處理后，我們選擇AAL90模板進行腦區劃分，使用皮爾森相關構建腦功能連接矩陣，接下來使用Bonferroni矯正(P＜0.05)構建二值網絡。基于圖論的方法計算了網絡拓撲屬性包括:聚類系數、特征路徑長度、小世界屬性、全局效率、局部效率等全局屬性和節點度、介數、節點全局效率以及節點局部效率等節點屬性。

1.3 統計處理 對使用阿立哌唑治療前后的首發TS組的所有網絡屬性值進行配對t檢驗，當P＜0.05時，兩組間的網絡屬性值差異有統計學意義。

2 結果

2.1 首發TS組使用阿立哌唑治療前后靜息態腦區活動比較

首發TS使用阿立哌唑治療前后全局屬性無統計學差異(P＞0.05)。局部屬性方面:左側嗅皮質、左側顳上回顳極、左側顳中回顳極處Degree和gE治療后顯著低于治療前，且數值趨向接近正常組，使用阿立哌唑治療后TS組右側額上回、前扣帶回和旁扣帶回左右側、左側梭狀回、左側角回、左右側中央旁小葉處Degree和gE顯著高于治療前組(見表1);左側顳上回處Betweenness治療后組顯著低于治療前組(見表2);與治療前相比，左側額中回、左側枕下回、左側中央旁小葉、左右側尾狀核處LocE顯著高于治療前組(P＜0.05)，見表3。

表1 首發TS病例組使用阿立哌唑治療前后腦區功能活動差異(Degree＆gE)

表2 首發TS病例組使用阿立哌唑治療前后腦區功能活動差異(節點介數，Betweenness)

表3 首發TS病例組使用阿立哌唑治療前后腦區功能活動差異(局部效率，LocE)

3 討論

人類大腦是自然界中最復雜的系統之一，由數量巨大的神經元通過億萬突觸相互連接形成一個高度復雜而龐大的結構性網絡，是人腦進行信息處理和認知表達的結構基礎［14-15］。大腦的結構性網絡和功能性網絡密不可分，功能性網絡是在結構性網絡的基礎上，對空間中存在一定距離的不同神經元或腦區之間動態活動相互整合的直觀描述，它使各神經元之間、各腦區之間的活動能夠協調進行。基于靜息態功能磁共振成像(fMRI)技術，利用其數據構建的功能性腦網絡，表現出許多重要的拓撲性質，如“小世界”屬性、模塊化的組織結構等。具有較高的集群系數和較短的最短路徑長度等明顯的“小世界”網絡特征，反映了大腦在信息傳遞及處理中的高效性，為研究腦的動力學行為提供了一個新的開端。

在本研究中，我們應用圖論這一工具分析Tourette綜合征兒童靜息態下復雜的腦功能網絡特征，還進一步比較了使用阿立哌唑治療前后靜息態腦功能活動的變化。本實驗中首次對用藥前后的TS患者腦功能變化進行了探索性研究，結果得出:治療前后TS患者的全局屬性無明顯差異，但腦區局部屬性發現了一些差異。

使用阿立哌唑治療后TS組右側額上回、前扣帶回和旁扣帶回左右側、左側梭狀回、左側角回、左右側中央旁小葉的節點度和全局效率顯著高于治療前組;左側顳上回的介數在治療后顯著低于治療前;與治療前相比，左側額中回、左側枕下回、左側中央旁小葉、左右側尾狀核處LocE顯著高于治療前組(P＜0.05)。之前一些研究［16-18］亦發現額上回、額中回、前扣帶回和旁扣帶回、梭狀回、角回、尾狀核與抽動發生有關，本研究在這方面與此相符。

進一步的研究分析發現，Tourette綜合征患者的左側嗅皮質、左側顳中回顳極的節點度和節點全局效率均顯著高于對照組，但使用阿立哌唑規范治療4周后，在抽動嚴重程度分數明顯下降的情況下，患者這兩個腦區的節點度明顯降低，進而證明左側嗅皮質、左側顳中回顳極這兩個腦區參與了抽動癥狀的形成，且通過藥物治療可予以糾正。目前中外文獻中尚未發現有關這方面的研究報道，本研究為探索藥物治療Tourette綜合征的作用機制開辟了新思路，同時對疾病療效評估也具有一定的參考價值。

本文以首發的、未曾用藥的Tourette綜合征兒童為研究對象，可以排除器質性和繼發性帶來的影響。但是也存在一些不足，比如樣本數量偏少、未能運用圖論建立腦區間的功能連接，從而較難區分Tourette綜合征抽動病變的基礎是局部腦區的改變還是腦區之間連接功能改變的結果。在今后的研究中，我們將充分應用圖論這一工具，對Tourette綜合征患者的靜息態功能磁共振成像數據進行局部一致性、功能連接等方面的分析，從而進一步探討Tourette綜合征腦功能改變規律。

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