奧氮平與無抽搐電休克治療女性躁狂發作的隨機對照研究

羅 炯王 雪 姜 瑋 趙 茜 史曉寧 王 剛

奧氮平是目前研究最多的用于急性躁狂發作的非典型抗 精神病藥。臨床前藥理學研究顯示，奧氮平對多巴胺能、5羥色胺能、毒覃堿能、α1腎上腺素能及組胺能系統具有顯著的活性，具有快速鎮靜作用，可以快速加量，具有良好的安全性和耐受性。奧氮平已被美國、歐洲及中國的食品與藥物管理部門批準用于急性躁狂發作治療。且有研究報道奧氮平不需要進行劑量調整，可以首劑一次性達到藥物的治療量，從而達到控制急性躁狂的目的［1］。

奧氮平沖擊治療控制急性躁狂發作的文獻報道不多，各項研究的給藥方法各不相同［2-3］。無抽搐電休克治療(MECT)可以快速改善急性躁狂發作的癥狀［4］，但禁忌證較多。國內尚沒有奧氮平沖擊療法與目前臨床最有效的無抽搐電休克治療進行對照的研究。因此，我們提出了奧氮平沖擊療法:滿負荷量起始、短期內高劑量，用于控制急性躁狂發作。研究奧氮平沖擊療法對急性躁狂發作的療效和安全性，探索一種安全、有效、符合快速綜合治療要求的治療急性躁狂發作的新方法。

1 對象與方法

1.1 對象 為2012年1月－2013年12月我院住院治療的女性患者。入組標準:符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM－Ⅳ)躁狂發作的診斷標準;年齡18～60周歲;楊氏躁狂量表(YMRS)≥20分;獲取患者及監護人的書面知情同意。排除有嚴重軀體疾病影響用藥者;伴有其它精神疾病、酒依賴和物質濫用者;嚴重自傷、自殺傾向和極度沖動者;隨機前1個月內合并使用過抗精神病藥長效制劑或3月內有電休克治療史者;有臨床意義的實驗室或心電圖異常者;對奧氮平過敏、耐受性差或無效者;存在MECT禁忌證者;妊娠或哺乳期婦女。中止標準:療效不佳，出現明顯沖動、自傷或傷人的緊急危險;依從性差無法按方案給藥者;受試者撤回知情同意;安全性原因。奧氮平組25例患者有1例因受試者要求退出試驗脫落，MECT組25例患者有1例因明顯的記憶力減退脫落。采用期望最大化算法(EM)處理缺失值，其余48例收集完整資料。奧氮平組25例，年齡(34.64±11.81)歲，受教育年限(11.64 ±3.04)年;基線 YMRS 總分(36.76 ±7.94)。MECT 組25 例，年齡(36.08 ±12.47)歲;受教育年限(10.68±3.13)年;基線 YMRS總分(34.44 ±6.85)。各項指標兩組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法 本研究共入組50例患者，按照1:1的比例隨機分為兩組。①奧氮平組:第1天首劑20mg，晚8點頓服，如興奮狀態未能控制，間隔4h以上允許加服10 mg，24h內總量不超過30mg，此后依據患者耐受情況調整到15～30mg/d。試驗藥品:奧氮平(商品名:再普樂，5 mg/片，美國禮來公司生產);②MECT組:在第1天，第2天，第3天，第5天，第7天，第9天，共行6次MECT，之后口服奧氮平15～30mg/d治療;③合并用藥:研究期間不允許使用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及心境穩定劑;允許使用勞拉西泮(≤3mg/d)口服治療焦慮癥狀，但不應在精神檢查前8h以內用藥;如果出現錐體外系癥狀，允許使用鹽酸苯海索(≤6mg/d)，不允許預防性使用抗錐體外系反應藥物;嚴重失眠者夜間可小劑量使用苯二氮卓類藥物及非苯二氮卓類鎮靜催眠藥物。

觀察指標:有1名獨立的盲態評分員進行評分。①療效評價:在基線、第 1、3、6、9、14、21 天進行 YMRS 評定。從基線到終點的YMRS總分減分率≥50%判定為有效。終點的YMRS總分≤12分判定為痊愈;②安全性評定:在各訪視點監測生命體征，用不良反應量表(TESS)評定不良反應;在基線和第21天進行血常規，尿常規，血生化，甲狀腺功能及心電圖檢查。

1.3 統計處理 采用SPSS 19.0軟件包對數據進行統計分析，人口學資料及基線量表分呈正態分布，采用獨立樣本t檢驗分析。采用重復測量的方差分析比較兩組治療前后評分變化及組間差異。兩組在各個時點的減分率比較，正態分布數據采用獨立樣本t檢驗，非正態分布數據采用秩和檢驗。對有效率和痊愈率的比較采用卡方檢驗。所有檢驗均為雙側，α =0.05。

2 結果

2.1 治療前后YMRS分值比較 采用重復測量的方差分析比較，結果顯示，奧氮平組治療后YMRS總分顯著下降(F=274.7，P＜0.01)，MECT 組治療后 YMRS 總分也顯著下降(F=350.9，P＜0.01)。兩組組間比較無顯著差異(F=2.0，P=0.163)，見表 1。

表1兩組治療前后YMRS總分比較()

表1兩組治療前后YMRS總分比較()

注:正態分布，采用重復測量的方差分析

分 組 基線 1天 3天 6天 9天 14天 21天奧氮平組 36.76 ±7.94 35.88 ±7.79 30.68 ±7.90 24.52 ±7.82 20.76 ±8.66 16.48 ±5.17 10.72 ±3.98 MECT 組 34.44 ±6.85 33.24 ±6.91 27.00 ±8.48 22.24 ±7.14 18.20 ±6.19 13.44 ±4.45 8.12 ±2.96

2.2 治療前后YMRS總分減分率比較 兩組在各個時點的 YMRS總分減分率均無顯著性差異(P＞0.05)，見表2。

表2兩組治療后YMRS總分減分率比較()

表2兩組治療后YMRS總分減分率比較()

注:△為正態分布，數值為，采用獨立樣本t檢驗;▽為非正態分布，數值為M中位數，采用秩和檢驗

分 組 1天 3天 6天 9天 14天 21天奧氮平組 0▽ 16.0±14.4△ 33.3±16.6△ 44.3±17.5△ 56.8±18.8△ 72.6±18.4△MECT 組 0▽ 22.8 ±13.1△ 36.0 ±13.4△ 47.5 ±12.7△ 61.4 ±15.5△ 76.7 ±15.9△T/Z 1.32 1.76 0.62 0.72 0.92 0.84 P 0.186 0.085 0.537 0.475 0.362 0.407

2.3 兩組治療終點的有效率及痊愈率比較 奧氮平組有效21例，MECT組有效23例，兩組間無顯著性差異(χ2=0.758，P＞0.05);奧氮平組痊愈18例，MECT組痊愈19例，兩組間也無顯著性差異(χ2=0.104，P＞0.05)。

2.4 兩組不良反應比較 奧氮平組主要不良反應發生率從高到低依次為:嗜睡(20%)、體重增加(20%)、口干(16%)、便秘(12%)、頭暈(8%);MECT組依次為:記憶力減退(32%)、惡心(24%)、頭暈(12%)、發熱(8%)，MECT 組有 1例記憶力減退退出研究，其他不良反應均為輕度。治療前、后TESS總分兩組間比較差異均無顯著性(P＞0.05)。治療前后兩組血常規，尿常規，血生化，甲狀腺功能及心電圖均無明顯異常改變。

3 討論

抗精神病藥物治療躁狂發作有效，可單獨用藥或與其他藥物合并使用。由于許多抗躁狂藥起效慢，缺乏快速鎮靜效果和抗精神病作用，處于嚴重興奮狀態或伴精神病性癥狀的急性躁狂發作患者常常需要聯合使用抗精神病藥或者苯二氮卓類藥物。典型抗精神病藥如氯丙嗪，氟哌啶醇等對急性躁狂發作有效，但其不足是躁狂控制后易發生抑郁，耐受性和依從性較差，對維持期治療有不良影響。非典型抗精神病藥物已經成為治療躁狂的一線藥物。其較好的抗躁狂效果，起效迅速，而不良反應少，用藥安全性更高，患者依從性更好［5-6］。

本研究結果顯示，奧氮平沖擊治療急性躁狂發作有效，總體療效與MECT相當。Ana分析了1076例使用奧氮平治療的躁狂發作患者，其中313例奧氮平單藥治療，763例奧氮平聯合其他藥物，隨訪2年，結果顯示臨床癥狀明顯改善，安全性好［7］。

在本研究中，大多數受試者對奧氮平能很好耐受。期間未發生死亡或嚴重不良事件，且兩組之間不良事件的總發生率沒有顯著差異。奧氮平最常見的不良事件主要是嗜睡、體重增加、口干、便秘、頭暈等。這些不良事件在奧氮平治療的受試者中都曾有報道［8］。MECT較易引起記憶力減退、惡心、頭暈及發熱與既往研究類似［9］。兩組不良反應較輕，治療后化驗檢查未見明顯異常，耐受性較好。

MECT是利用短暫適量的電流刺激大腦，引起病人意識喪失，皮層廣泛性腦電發放和全身性抽搐，腦內的神經遞質代謝產生一系列改變，以達到治療精神障礙的一種方法。目前對傳統電痙攣治療進行改良，在治療前做靜脈麻醉并給予適量的肌肉松弛劑，因此病人在治療過程中無明顯的抽搐發作，清醒后無恐懼感。在本世紀初，MECT治療技術開始逐漸廣泛應用于臨床。在臨床實踐中，對于躁狂、焦慮、激越、精神運動性興奮、藥物治療效果不明顯以及對藥物不能耐受的患者，MECT是最有效的治療手段。然而MECT的禁忌證較多，包括:心臟功能不穩定、嚴重心律失常、嚴重高血壓、新發腦梗塞、腦出血、腦腫瘤及顱內壓升高、嚴重呼吸系統疾病者、青光眼、視網膜脫離、嚴重的骨質疏松和骨折等。幾乎所有患者接受MECT治療后都會出現程度不等的記憶損傷，通常在數周至數月內逐漸恢復，但也有持續數年之久的［9-10］。

綜上所述，本研究表明奧氮平沖擊療法對急性躁狂發作療效可靠，安全性高，可作為躁狂發作的治療選擇。本研究單一選取女性患者，減少了性別不同而產生的差異。也存在一些不足，入組的患者處于急性躁狂發作期，合作性較差，未進行標準化的認知測查，不能提供記憶力受損的量化指標，在今后的臨床研究中，將進一步細化評估指標，以便得出更客觀的結論。

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