避孕疫苗還有多遠？

常聰

從生育的角度來說，人類，絕對是一種麻煩的動物。

很多動物一年中只有在特定的季節才會發情并交配，通常發情季節在春季或者秋季，這樣，它們每年受孕的機會只有可憐的一兩次。在這一點上，人很“奇怪”，每一個月，女性都可以受孕，也就是說，如果不加節制，除去懷孕周期，一位女性每年都可以生育一次。

光是想一想，這樣的結果就讓人恐懼。特別是進入現代社會以后，很多女性不再愿意照顧成群的孩子，她們要工作、要社交，想實現這些想法，首先需要解決的問題就是避孕。

各種避孕器具和藥物應運而生，不過，很多女性還是覺得目前可用的避孕方式不夠“完美”： 避孕藥？記不住吃。避孕環？有顧慮。杜蕾斯？嗯……能不能不用啊？由于種種原因，避孕失敗引起的意外懷孕非常常見，意外懷孕后，大多數女性選擇人工流產，盡管通過麻醉的方式可以避免人工流產手術過程的痛苦，但流產手術對女性身體還是可能帶來各種損傷。與西方發達國家相比，中國人工流產率非常高，其中重復流產率也非常高。

有沒有可能出現一種不用定期服用、不傷害夫妻樂趣又能高效避孕的方法呢？現在，避孕疫苗可能是最容易實現的一種“完美”避孕方式。

避孕疫苗的設想，是從千萬不幸的故事開始的。越來越多現代人深受不孕不育的困擾，科學家在不孕不育的人群中研究發現，導致不孕不育的部分原因是女性的免疫系統將男性的精子認為是危險的“入侵異物”而進行了攻擊。這被研究者戲稱為“上帝開展的避孕試驗”。

這個發現在很大程度上啟發了免疫避孕的研究。免疫避孕，就是探索如何利用免疫系統抑制受精、以及受精卵的著床和生長等。雖然這個方法仍然在研究階段，距離進入臨床應用尚需時日，但這種具有多種優勢的避孕方法吸引了不少關注。

免疫避孕相比于當前人們應用的避孕方法，例如手術、口服避孕藥、避孕套等有許多優勢：可以在男性或女性中應用；可逆且不需要手術干預；一次應用可以保持一段時間的避孕效果；安全、副作用較小；在不發達地區更加容易大規模推廣等。

而且，基于黏膜免疫而開發的避孕疫苗，將可以通過黏膜接觸給藥，即噴鼻、口服、陰道用藥皆可以實現避孕。這顯然比當前的避孕方法要方便得多。而對于那些對橡膠過敏、抗拒激素攝入的人群，“喝酸奶避孕”顯然提供了另一種有效且安全的選擇。

雖然前景很令人期待，但避孕疫苗目前還處于研究開發的階段，要真正進入臨床應用，還有相當長的路要走。

從“悲劇”中得到靈感

免疫系統大多數時間是個好東西，但偶爾，它也會出現“副作用”。

通常，在外源性物質（抗原）進入體內時，會被人體的免疫系統識別，抗原受到免疫細胞攻擊，進而被清除出身體。比如，當你得了普通感冒時，鼻病毒進入體內，免疫系統識別了這個“異物”，就會開始工作。人體產生流鼻涕、打噴嚏等癥狀，通過這些方式排出病毒。在大約6-7天后，免疫系統結束戰斗，一般人都會恢復正常。這是機體保持自身內環境穩定的一個調節機制，也是對抗疾病的重要防御體系。

女性受孕的過程，也存在免疫系統的啟動，生殖免疫系統會把胚胎看做“異物”，這也是早孕會讓一些孕婦嘔吐不適的原因。大多數女性的免疫系統最終接納了胚胎，但也有一些人的免疫系統始終無法接納它。

現在，科學家想把“悲劇”變成一出“喜劇”，利用這個原理來對抗自然受孕的過程，通過人工的技術手段，讓免疫系統認為受孕過程中的某些關鍵物質是“異物”，必須被清除。

要做到這一點，需要分析生殖過程中的關鍵步驟，尋找到可以作為刺激免疫系統的關鍵物質，即可以作為抗原的物質。抗原可以刺激免疫系統，產生應答抗體。這些抗體與抗原結合之后，抗原就成功被免疫系統“捕獲”，進而會被排出，無法繼續留在體內發揮其原本的作用。試想，若是生殖、受孕過程中的關鍵物質被免疫系統“抓住”并清除，則正常的生殖和受孕過程就無法完成，免疫避孕就可獲得成功。

人的生殖過程中包含著如下幾個關鍵過程：配子（單倍體生殖細胞）的生成、雄性和雌性的生殖細胞在受孕后融合成為合子（受精卵），受精卵著床，發育成為胚胎。而免疫避孕大多靶向的是兩性生殖細胞相遇、受精卵著床等關鍵步驟，在其中尋找可以作為抗原的物質。

迄今為止，研究者探索過精子、透明帶、胎盤等作為抗原，如果精子能夠成為抗原，那就意味著男性也能接受疫苗避孕的方式。研究者也研究過以受孕關鍵步驟中的重要激素作為抗原，如促性腺激素釋放激素、卵泡刺激素（FSH）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）等。但以上這些抗原中，有的來源受到限制（比如胎盤），有的可能引起一些嚴重的副作用（如男性的性欲下降等），對正常的生理功能和過程產生不良影響，發生自身免疫病等。

對于科研人員來說，理想的抗原應該是指針對生殖系統和妊娠過程，這樣不會對機體其他系統和正常生理功能產生影響。此外，理想抗原與抗體結合發生免疫反應的時間應在妊娠前或妊娠的很早期，這樣不會對母體產生明顯的副作用。

很多研究者傾向于將hCG作為更合適的抗原。hCG只在妊娠過程中才出現，因此，以hCG作為抗原對排卵、性激素合成、月經周期等正常生理過程的影響將更小。在受精后的4-5天hCG即出現，此時干擾妊娠對于女性并沒有明顯的身體損害，僅表現為正常或稍長的月經周期。而且，hCG在孕婦的尿液中可以大量提取。

事實上，從上世紀70年代末就不斷有科研機構和組織對hCG免疫避孕制劑的研究進行大量投入。而相關的研究動物研究和臨床研究的結果也讓人們看到一些希望。

未來喝杯酸奶就能避孕

復旦大學附屬婦產科醫院姚曉英博士介紹，總體來說，過去20多年來對免疫避孕的研究，重點都在抗hCG疫苗的領域。目前，在國內還屬于基礎研究階段，在國外也只做到II期臨床實驗。

最早的抗hCG疫苗始于1970年代初，于1976年開始進入Ⅰ期臨床實驗。全球5個研究中心用這3種以hCGβ為基礎的結合避孕疫苗對116個輸卵管結扎婦女進行了Ⅰ期臨床試驗，實驗結果表明，3種疫苗均可誘導抗體生成，無明顯毒副作用，不影響月經周期和排卵，安全性高，而且，免疫反應在停止應用疫苗后一段時間內消失。因此，研究者認為這是一種很有發展前途的避孕新途徑。endprint

在分析了這3種抗原的效果與安全性之后， WHO在1997年用療效較好、安全性最高的疫苗對148個有正常性生活能生育的婦女進行了Ⅱ期臨床試驗。結果顯示， 抗hCG抗體滴度大于50ng/ml時可有效避孕，1224個排卵周期只有1例妊娠，當抗體滴度小于35ng/ml時則受孕。但用此疫苗需反復接種3次才能達到預期避孕半年的目的。從這樣的結果中，人們看到，hCGβ結合疫苗的避孕效果與臨床要求相距甚遠，并且由于其復雜的生產過程、昂貴的價格和載體介導的免疫抑制等原因使其不適于臨床應用。因此，研究者們開始研究構建經濟有效的基因工程疫苗。

20世紀末期，隨著生物技術的蓬勃發展，DNA重組技術為研究者構建基因工程疫苗帶來了極大便利。

在相關研究中，人們發現，對載體細菌或病毒的不同選擇也可以影響疫苗的效果。乳酸菌在這時進入了研究者們的視線。乳酸菌是人體內本就存在的益生菌，存在于消化道和泌尿生殖道內。并且，乳酸菌是一種已經較為成熟的載體工程菌，重組后的乳酸菌可以經過口、鼻等黏膜部位通過局部誘導產生免疫應答，可以使黏膜產生分泌性抗體。因此，利用這樣一種對人體無害的細菌載體，通過黏膜接觸局部免疫，產生高濃度的特異性抗體，是姚博士等研究者非常看好的方向。

姚博士說，如果以后乳酸菌為載體的避孕疫苗成功，則廣大女性只需要喝一杯酸奶，就可以避孕了。這對于那些對橡膠過敏、因各種原因無法或不愿服用避孕藥的女性，是非常理想的一種避孕選擇。

姚曉英博士介紹，目前人們應用的避孕方法，避孕有效率能達到99%以上，因此理想的避孕方法應該至少達到相等的避孕效果。然而當前國外的臨床試驗中看到，免疫避孕有效率最高僅能達到80%。

有效率不高主要是由于個體差異造成的。不同人對同一個抗原（疫苗）的免疫應答水平不同，可能有些人產生的抗體濃度很高，而另外一些人的抗體濃度卻較低。并且，對一些人來說可能抗體濃度的持續時間較長，而另外一些人的抗體濃度則維持不了那么長時間。若“喝酸奶避孕”的理想實現，這是必須要攻克的一個難題。目前，研究者嘗試了非特異性免疫增強劑或分子層面的抗原修飾來增加抗體濃度，但都還處于試驗階段，距離臨床應用尚有距離。

各種避孕方法的特點

女用短效口服避孕藥：優點是高效、可逆。缺點主要是對心血管系統的影響，有增加血栓發病率的可能性。另外，每日使用比較麻煩，容易漏服，造成避孕失敗。

皮下埋植避孕法：優點是高效、長效、安全、可逆，對哺乳無影響。缺點是有不規則陰道出血，月經減少，閉經；使用和停止使用需做手術。

外用避孕藥：優點是使用方便，缺點是避孕效果差，有些人有陰道灼熱、陰道分泌物增加的副反應。

陰道環：與皮下埋植長效避孕藥相似，需自己放置、取出。有可能增加陰道感染機會。

宮內節育器：優點：使一次放置可使用5年或更長時間，經濟、簡便、安全。取出即可恢復受孕能力。缺點：可能造成經血增加或月經不規律、腰疼等副作用。

結扎（絕育）：優點：一勞永逸，無副作用。男性結扎不會影響性能力，女性結扎不會過早進入更年期。缺點：需要手術，如需再生育，恢復生育力不易。

安全套避孕：優點：經濟、簡便，無副作用，既可避孕，又可預防性病。缺點：需男性配合，且需每次使用，有人感到舒適度和性滿意度下降。

安全期避孕法：優點：經濟、安全、無副作用。缺點是失敗率高。

體外射精法：優點：經濟、方便，不花錢。缺點是失敗率高。

口服避孕藥與靜脈血栓風險

目前使用較為廣泛的長期口服避孕藥，基本成分大多為孕酮或孕酮結合雌激素。有關口服避孕藥有研究對其安全性的結論不一。雖然較大規模的研究傾向于肯定其安全性，也得到眾多臨床醫生的認同，還有研究報告其降低卵巢癌和多發性硬化的風險。但不斷有發現其可能存在的副作用。

2013年《英國醫學雜志》上發表的一項薈萃分析納入了3110項有關口服避孕藥的研究，發現與未使用口服避孕藥者相比，應用孕酮與雌激素結合的口服避孕藥可能增加靜脈血栓的危險（相對風險為3.5）。且劑量越大則血栓風險越高。2014年法國一項研究分析發現，每年全法超過400萬女性服用聯合口服避孕藥，每年歸因于該藥物應用的靜脈血栓事件有2529例，死亡20例，其中8-9例為入院時死亡。

背景數據

· 根據美國CDC的統計：2008年全美意外懷孕340萬例，占總懷孕例數（660萬例）的51%；到45歲時，超過半數的美國女性經歷過至少1次意外懷孕，其中30%接受過人工流產手術。

· 以色列Teva制藥公司回顧性地分析了近274萬女性對避孕方法的選擇，選擇處方口服避孕藥的比例達到86.9%。endprint