非肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病危險因素及與并發癥的相關性研究

袁春鋼+黃翯

[摘要] 目的 研究非肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病危險因素及與并發癥的相關性。方法 選擇428例非肥胖2型糖尿病患者，分為非酒精性脂肪性肝病組（NAFLD組）193例和非NAFLD組235例，對比兩組生活指標、物理指標、一般資料及慢性并發癥發生率，分析2型糖尿病合并NAFLD的危險因素。結果 NAFLD組外周血HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、UA水平均顯著高于非NAFLD組（P<0.05），AST/ALT比值顯著低于非NAFLD組（P<0.05）。NAFLD組BMI、腰臀比顯著高于非NAFLD組（P<0.05）。其中HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比是2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危險因素（P<0.05）。NAFLD組糖尿病腎病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病變的發生率顯著高于非NAFLD組（P<0.05）。 結論 胰島素抵抗、血脂異常及體脂分布不均與非肥胖2型糖尿病患者合并NAFLD有關，合并NAFLD的患者血管病變發生率升高。

[關鍵詞] 2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；危險因素；并發癥，慢性；胰島素抵抗

[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）14-0012-04

2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）都是代謝紊亂為基礎的慢性疾病，肥胖是兩者共同的高危因素[1]，但仍有部分2型糖尿病和NAFLD患者BMI正常或并未達到肥胖標準。合并NAFLD的2型糖尿病患者不僅具有更高的代謝紊亂危險因素聚集，動脈粥樣硬化相關疾病的風險也顯著升高，從而增加心腦血管事件發生的概率，而對肝臟的損害可能呈進展性發展，導致肝纖維化甚至進展為肝硬化[2，3]。NAFLD的發生與2型糖尿病存在潛在聯系[3]，本研究對非肥胖的2型糖尿病患者臨床資料與合并NAFLD的關系進行分析，探討非肥胖2型糖尿病患者合并NAFLD的危險因素以及對慢性并發癥發生的影響，為提高2型糖尿病患者臨床預防和控制提供依據。

1對象與方法

1.1研究對象

選擇2012年2月～2013年4月在我院內分泌科就診治療的2型糖尿病患者作為研究對象，納入標準：符合2型糖尿病診斷標準[4]；年齡≥18歲。排除標準：糖尿病急性并發癥；病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病，肝硬化及肝癌；酒精性脂肪肝、藥物性脂肪肝；甲狀腺功能異常；體質量指數（BMI）≥28.0 kg/m2的肥胖癥患者[5]；營養不良。符合以上標準納入研究患者428例，男307例，女121例，年齡28～73歲，平均（57.39±10.83）歲，BMI為（22～27）kg/m2，其中合并非酒精性脂肪肝193例，均符合2010年中華醫學會肝病學會修訂的NAFLD診斷標準[6]，據此分為NAFLD組193例和非NAFLD組235例，NAFLD組男135例，女58例，非NAFLD組男172例，女63例，兩組性別比等一般資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2研究方法

納入研究患者次日清晨采集空腹外周靜脈血檢測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、胰島素（FINS）、C肽、血脂、肝功能、腎功能。采用HOMA穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR= FPG×FINS/22.5）。收集患者年齡、性別資料，測量身高、體質量、腰圍、臀圍、收縮壓（DBP）、舒張壓（SBP）等物理指標及糖尿病相關慢性并發癥發生率。

1.3觀察指標

外周血FPG、HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、AST/ALT、總膽紅素（TBILI）、血尿酸（UA）、肌酐（Cr）等生化指標，BMI、腰臀比、DBP、SBP等物理指標及年齡、慢性并發癥（包括糖尿病腎病、糖尿病足、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病變、糖尿病視網膜病變）。

1.4診斷標準[6]

NAFLD診斷標準：無飲酒史或乙醇攝取量男性<20 g/d，女性<10 g/d；排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等其他誘因疾病；肝活檢符合脂肪肝病理改變或B超檢查符合脂肪肝影像學改變。

1.5統計學方法

數據采用SPSS17.0進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，危險因素采用多元逐步回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組外周血生化指標比較

NAFLD組外周血HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、UA水平均顯著高于非NAFLD組（P<0.05），AST/ALT比值顯著低于非NAFLD組（P<0.05），兩組外周血FPG、HDL-C、TBILI、Cr水平差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組物理指標比較

NAFLD組BMI、腰臀比顯著高于非NAFLD組（P<0.05），兩組年齡、DBP、SBP差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危險因素分析

以上指標經多元逐步回歸分析，HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比是2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危險因素（P<0.05），HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比升高將增加2型糖尿病發生非酒精性脂肪性肝病的風險，見表3。

2.4兩組慢性并發癥發生率比較

NAFLD組糖尿病腎病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病變的發生率顯著高于非NAFLD組（P<0.05），見表4。

3討論

NAFLD在2型糖尿病患者的患病率約為普通人群的1.5倍，肥胖癥患者的患病率則高達60%～90%[6，7]。肥胖是導致內分泌代謝紊亂的主要原因和病理結果，然而體重正常的患者或輕微超重的患者同樣存在脂質代謝紊亂、胰島素抵抗、糖代謝紊亂等代謝綜合征的危險因素，并且由于BMI值在正常范圍而更具有隱匿性常被忽視。近年來多項流行病學調查均表明，非肥胖患者2型糖尿病患病率、NAFLD患病率及兩者合并的發生率均呈上升趨勢，然而血糖、血脂、血壓等危險因素的控制效果差強人意[8]，引起臨床工作者的重視。

本研究選擇非肥胖2型糖尿病患者428例，其中193例檢出NAFLD，NAFLD在排除其他肝臟疾病的2型糖尿病患者中的患病率為45.09%。分析兩組外周血生化指標可見，血糖、血脂代謝均存在明顯異常，由于兩組患者均為正在接受常規治療的患者，空腹血糖尚可且兩組無顯著差異，但兩組HbA1C水平仍偏高，兩組的差異則反映了NAFLD組血糖控制穩定性顯著不及非NAFLD組，進而FINS、C肽釋放水平顯著高于非NAFLD組。

胰島素抵抗是2型糖尿病和NAFLD均存在的病理機制，促使2型糖尿病患者胰島功能進一步衰竭，在NAFLD發生機制“二次打擊”假說中占中心位置，脂肪酸和TG沉淀造成肝細胞脂肪變性，氧化應激反應進一步破壞肝細胞從而形成二次打擊，促進肝細胞凋亡、壞死發生纖維化，而胰島素抵抗與脂質代謝和氧化應激反應均密切聯系[9，10]。本研究中雖然兩組均存在較高水平的HOMA-IR，但NAFLD組的胰島素抵抗程度更高，提示胰島素抵抗在2型糖尿病患者發生NAFLD的機制中起到重要的作用，可能同時促進兩者的病情進展[11]。經檢驗，HOMA-IR是2型糖尿病合并NAFLD的危險因素，對預測NAFLD具有一定意義，異常升高或處于較高水平HOMA-IR的2型糖尿病患者應關注肝臟組織病變的發生，改善胰島素抵抗的治療將同時有利于改善胰島功能，提高2型糖尿病的治療效果，還可預防NAFLD的發生，具有較好的臨床應用前景。

TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低是動脈粥樣硬化的重要機制之一[12]，本研究結果說明在非肥胖2型糖尿病患者中依然存在明顯的脂質代謝紊亂，所造成的危害卻可能不被重視，并可能與體脂分布不均有關，腰臀比結果與血脂異常結果有相應之處，NAFLD組雖然處于非肥胖狀態，但BMI仍相對較高，但即使BMI較小的患者其中心性脂肪分布仍較為多見[13]。NAFLD組血脂紊亂情況較非NAFLD組更為明顯，而體脂集中于腹部的情況更為顯著，提示腰臀比不僅是肥胖癥患者重要風險指標，對于非肥胖患者也具有重要臨床意義，增加2型糖尿病合并NAFLD的風險。TG和LDL-C是重要的“有害”脂質，在多種慢性疾病的發生機制中起重要的促進作用，增加患者心血管意外和腦血管意外的風險，TG肝臟內沉積是NAFLD的重要機制[14，15]。本研究結果顯示，TG和LDL-C是2型糖尿病合并NAFLD的危險因素，同時提示合并NAFLD不僅意味嚴重的代謝紊亂聚集，更可能增加血管意外事件的危險性。

2型糖尿病合并NAFLD明顯加劇微小血管、大動脈的損傷，相關慢性并發癥發生率明顯升高，由于高血糖、血脂紊亂、胰島素抵抗等兩者共同基礎可能產生疊加影響，氧化應激反應、蛋白激酶C信號通路、非酶性糖基化終末產物等機制增強促進微血管壁損傷，引起局部組織缺血缺氧性病變[16，17]；而動脈粥樣硬化風險因素集中，促進冠狀動脈、頸動脈、顱內動脈等大血管狹窄或阻塞的進展，因此，NAFLD組糖尿病腎病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病變發生率顯著高于非NAFLD組，提示NAFLD可能促進2型糖尿病患者血管病變發生，具體機制仍待進一步研究。

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（收稿日期：2013-11-14）

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（收稿日期：2013-11-14）