3廠家辛伐他汀片的實時溶出度比較

楊毅+王長江+顧艷玲+盛泳佳

[摘要] 目的 比較我院使用的3廠家辛伐他汀片劑的實時體外溶出度，為臨床用藥提供參考。方法 采用《中國藥典》2010年版辛伐他汀溶出度的檢查方法測定溶出度，采用HPLC法于238 nm波長處測定辛伐他汀含量，測得結果使用Weibull分布模型擬合溶出曲線，并對形狀參數（m）進行統計學分析；以相似因子f2為指標，比較片劑間及各制劑溶出曲線的相似性。結果 3廠家辛伐他汀片30 min時的累計溶出度都達到90%以上，均符合國家標準的規定。但同批次6片間實時溶出曲線比較，進口A廠家樣品均一性良好，國產B、C兩廠家均一性較差。B、C兩廠家分別與A廠家溶出參數對比，B和A廠家的形狀參數m具有顯著性差異（P<0.05），C和A廠家的形狀參數m無顯著性差異（P>0.05）。結論 采用單點溶出度測定評價產品的體外溶出度時，3廠家辛伐他汀制劑溶出度均符合國家標準要求，但國產制劑的實時溶出曲線有差異，制劑質量有待提高，建議臨床選用時加以注意。

[關鍵詞] 辛伐他汀；溶出度；Weibull分布模型；f2相似因子

[中圖分類號] R927.1；R972.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）14-0082-04

辛伐他汀由美國默沙東公司研發，1988年在瑞典首次上市，屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的競爭性抑制劑，抑制體內膽固醇的合成，可用于高膽固醇癥、混合型高血脂癥、冠心病和腦卒中的治療[1]。臨床經驗證實該藥在治療原發性高膽固醇血癥方面是一種高效降脂藥物[2，3]。由于辛伐他汀生產廠家眾多，而生產工藝和輔料的不同，導致辛伐他汀制劑的溶出度有差異，療效也有所不同[4]。

辛伐他汀體內生物利用度較低，影響因素較多，其體外溶出度是影響生物利用度的主要因素之一。本文利用《中國藥典》2010年版[5]中辛伐他汀溶出度的檢查方法，以含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01 mol/L磷酸二氫鈉緩沖液（用50%氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0）為溶出介質，轉速為50 r/min，溫度為37℃，采用HPLC法測定辛伐他汀片的含量[6]，旨在考察我院使用的不同廠家辛伐他汀片的實時溶出度，為臨床用藥提供參考。

1 儀器與試藥

Agilent 1100高效液相色譜儀；ZRS-8G型智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；BS124S電子天平（北京賽多利斯儀器系統有限公司）。

辛伐他汀對照品（批號100601-201003）、洛伐他汀對照品（批號100600-201003）均由中國藥品生物制品檢定所提供；乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純，水為重蒸餾水。

3個廠家的辛伐他汀片分別以進口A、國產B、國產C表示，批號分別為N3292、1103191、1105111，規格分別為每片20 mg、20 mg、10 mg。

2 方法與結果

2.1 色譜條件與系統適應性試驗

色譜柱：Hypersil C18（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動相：0.025 mol/L磷酸二氫鈉溶液（PH4.5）-乙腈（35∶65）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：238 nm；進樣量：20 μL，柱溫為室溫。取辛伐他汀和洛伐他汀對照品各適量，加流動相溶解并稀釋成每1 mL中各約含10 μg的溶液，作為系統適用性試驗溶液，取20 μL注入高效液相色譜儀，結果辛伐他汀與洛伐他汀峰之間的分離度>3，理論板數按辛伐他汀峰計算不低于5000[7]。

2.2 溶出介質

含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01 mol/L磷酸二氫鈉緩沖液（用50%氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0）。

2.3 標準曲線制備

精密稱取辛伐他汀對照品約25 mg，置于50 mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，得0.5 mg/mL的貯備液。精密量取0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、2.4、3.2 mL貯備液置100 mL容量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，制成濃度為0.489、0.977、1.954、3.909、7.818， 11.73，15.64 μg/mL的標準溶液。按上述色譜條件分別進行測定，辛伐他汀峰面積分別為6046.300、 12309.650、22830.951、43494.901、98150.699、147519.602、 197614.844；以峰面積（A）對藥物濃度（C）進行線性回歸，得回歸方程A=12715C-1803.5（γ=0.9996），結果表明辛伐他汀濃度在（0.489～15.64）μg/mL范圍內線性關系良好。

2.4 穩定性試驗

取“2.3”項下濃度為0.977、3.909、11.73 μg/mL的辛伐他汀標準溶液在室溫下放置，分別在0、4、8、12、16、24h測定，結果峰面積RSD均≤1.2%，表明溶液在24h內穩定。

2.5 精密度試驗

取“2.3”項下濃度為0.977、3.909、11.73 μg/mL的辛伐他汀標準溶液，分別重復進樣6次測定，結果峰面積RSD均≤0.66%，表明該方法精密度良好。

2.6 回收率試驗

按處方量稱取各輔料成分（約稱取100片用量的輔料），混勻備用。分別精密稱取辛伐他汀對照品約5 mg、20mg、30 mg各3份，分別置于100 mL容量瓶中，稱取相當量的輔料混合物置上述容量瓶中，用溶出介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5 mL，置100 mL容量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，分別取20 μL注入高效液相色譜儀，按“2.1”項下色譜條件試驗，測定回收率，結果低、中、高劑量平均回收率分別為（99.53±0.23）（RSD=0.23%）、（99.22±0.77）（RSD=0.77%）、（99.52±0.36）（RSD=0.36%），表明該方法回收率良好。endprint

2.7 溶出度測定

分別從A、B、C三個生產廠家的辛伐他汀片樣品中隨機取樣6片，照《中國藥典》2010年版中辛伐他汀溶出度的檢查方法，以含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01mol/L磷酸二氫鈉緩沖液（pH值7.0）為溶出介質，轉速為50 r/min，溫度為37℃，依法操作，分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min吸取溶出液10 mL，同時補充相同體積溶出介質。將溶出液用0.45 μm微孔濾膜濾過后，取續濾液作為供試品溶液。分別取20 μL注入高效液相色譜儀，按“2.1”項下色譜條件試驗，將峰面積值代入回歸方程，求出各個時間點的濃度，再計算出累計溶出度。見表1。以累積溶出百分率為Y軸，取樣時間點為X軸，繪制溶出曲線，見圖1。

2.8 溶出數據處理

3 討論

3.1 溶出度比較

從表1辛伐他汀片的溶出度測定結果可以看出，3廠家辛伐他汀片30 min時的累計溶出度都達到90%以上，采用目前中國藥典規定使用的單點溶出度控制法對3廠家辛伐他汀片進行檢查時，均符合國家標準的規定。從圖1可以看出，進口A廠家辛伐他汀片的6條實時溶出曲線纏繞緊密，說明其批內均一性好。B、C兩廠家同批次6片間的溶出行為不一致，溶出曲線相對松散，在前10 min，溶出度測定值RSD>10%，說明其批內均一性差。

3.2 Weibull模型溶出參數比較

常釋制劑的溶出過程大多符合Weibull分布，Weibull分布模型中最為重要的參數是形狀參數m，表示所擬合曲線的形狀。以A廠家辛伐他汀片作為參比制劑，利用SPSS 13.0對Weibull函數所得的溶出參數進行統計學比較。結果表明B廠家辛伐他汀片的m值與參比的m值相比差異有統計學意義（P<0.05）。C廠家的m值與參比的m值比較接近，差異無統計學意義（P>0.05），說明C廠家與A廠家的溶出行為接近。

3.3 溶出曲線比較

不同廠家同批辛伐他汀片6片間自身溶出行為相似度評價結果表明，A廠家辛伐他汀片批內溶出行為的相似度很高（f2≥74），說明藥品批內溶出波動小，內在質量穩定，均一性高。B、C兩廠家辛伐他汀片批內差異較大，甚至同批某些片劑溶出行為相似度f2<50，說明兩個廠家藥品批內差異很大，生產工藝與原輔料質量控制有待改進。不同廠家辛伐他汀片平均溶出行為比較結果表明，C廠家與A廠家辛伐他汀片溶出行為相似度大于B廠家與A廠家辛伐他汀片溶出行為相似度，這與前述的m值統計分析結果一致。

辛伐他汀是脂溶性藥物，不溶于水，僅溶于少數有機溶劑，為保證生物利用度，其體外溶出度是重要的控制指標之一[12]。口服制劑在體外溶出和體內吸收的差異，除與藥物本身性質有關，還受生產工藝、藥品處方和輔料等多種因素影響。不同生產廠家的原料和輔料的來源不同，藥品配方不同，生產工藝不同，導致產品內在質量的不同。本文研究的3廠家辛伐他汀制劑，采用單點溶出度測定評價產品的體外溶出度時，雖然均符合國家標準的規定，但溶出曲線還有一定差異。片劑溶出的快慢和均勻是其質量標準的重要指標，會影響到藥品在體內的分布與吸收，導致起效時間、血藥濃度及生物利用度的差異。因此，醫院在臨床選用藥品時，有必要監控藥品的實時溶出度，考察藥品的體外釋藥情況，嚴格控制固體口服制劑的內在質量，確保患者用藥的質量穩定、安全有效。

[參考文獻]

[1] 賈飛，李玨，朱培曦. 辛伐他汀片有關物質測定方法的篩選與探討[J]. 藥物分析雜志， 2012，32（10）：1826-1830.

[2] 方振威，魏國義. 我院他汀類藥物治療費用分析[J]. 中國藥房，2013，24（34）： 3169-3171.

[3] 張楠. 不同他汀類藥物治療高脂血癥的療效比較[J]. 河北醫藥，2013，35（17）：2600-2601.

[4] 李婕，張紅，莊曉慶，等. 國產辛伐他汀膠囊的溶出度質量評價[J]. 中國藥師，2012，15（4）：490-493.

[5] 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典（二部）[S]. 北京：中國醫藥科技出版社，2010：369，附錄XC.

[6] 岳一濤. HPLC法測定辛伐他汀片的含量[J]. 安徽醫藥，2011，15（9）：1082-1083.

[7] 陳長水，卓開華. 7廠家辛伐他汀片的溶出度考察[J]. 中國藥房，2011，22（13）：1023-1025.

[8] 趙敏，馬亮英，蔣思思，等. 三個廠家碳酸鋰片劑溶出度的比較[J]. 中國醫院藥學雜志， 2013，33（11）：903-905.

[9] 金燕，吉翔，劉永瓊，等. 維生素E-β-環糊精包合物溶出度研究及Weibull模型分析[J]. 數理醫藥學雜志，2010， 23（3）：344-347.

[10] 劉建平，李高. 生物藥劑學與藥代動力學[M]. 第4版. 北京：人民衛生出版社，2011： 61-62.

[11] 王昕，唐素芳，高立勤. 溶出曲線相似性的兩種評價方法[J]. 天津藥學，2011，23（1）： 53-56.

[12] 劉放. 辛伐他汀口服制劑溶出度比較[J]. 海峽藥學，2013，25（8）：25-29.

（收稿日期：2013-12-17）endprint

2.7 溶出度測定

分別從A、B、C三個生產廠家的辛伐他汀片樣品中隨機取樣6片，照《中國藥典》2010年版中辛伐他汀溶出度的檢查方法，以含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01mol/L磷酸二氫鈉緩沖液（pH值7.0）為溶出介質，轉速為50 r/min，溫度為37℃，依法操作，分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min吸取溶出液10 mL，同時補充相同體積溶出介質。將溶出液用0.45 μm微孔濾膜濾過后，取續濾液作為供試品溶液。分別取20 μL注入高效液相色譜儀，按“2.1”項下色譜條件試驗，將峰面積值代入回歸方程，求出各個時間點的濃度，再計算出累計溶出度。見表1。以累積溶出百分率為Y軸，取樣時間點為X軸，繪制溶出曲線，見圖1。

2.8 溶出數據處理

3 討論

3.1 溶出度比較

從表1辛伐他汀片的溶出度測定結果可以看出，3廠家辛伐他汀片30 min時的累計溶出度都達到90%以上，采用目前中國藥典規定使用的單點溶出度控制法對3廠家辛伐他汀片進行檢查時，均符合國家標準的規定。從圖1可以看出，進口A廠家辛伐他汀片的6條實時溶出曲線纏繞緊密，說明其批內均一性好。B、C兩廠家同批次6片間的溶出行為不一致，溶出曲線相對松散，在前10 min，溶出度測定值RSD>10%，說明其批內均一性差。

3.2 Weibull模型溶出參數比較

常釋制劑的溶出過程大多符合Weibull分布，Weibull分布模型中最為重要的參數是形狀參數m，表示所擬合曲線的形狀。以A廠家辛伐他汀片作為參比制劑，利用SPSS 13.0對Weibull函數所得的溶出參數進行統計學比較。結果表明B廠家辛伐他汀片的m值與參比的m值相比差異有統計學意義（P<0.05）。C廠家的m值與參比的m值比較接近，差異無統計學意義（P>0.05），說明C廠家與A廠家的溶出行為接近。

3.3 溶出曲線比較

不同廠家同批辛伐他汀片6片間自身溶出行為相似度評價結果表明，A廠家辛伐他汀片批內溶出行為的相似度很高（f2≥74），說明藥品批內溶出波動小，內在質量穩定，均一性高。B、C兩廠家辛伐他汀片批內差異較大，甚至同批某些片劑溶出行為相似度f2<50，說明兩個廠家藥品批內差異很大，生產工藝與原輔料質量控制有待改進。不同廠家辛伐他汀片平均溶出行為比較結果表明，C廠家與A廠家辛伐他汀片溶出行為相似度大于B廠家與A廠家辛伐他汀片溶出行為相似度，這與前述的m值統計分析結果一致。

辛伐他汀是脂溶性藥物，不溶于水，僅溶于少數有機溶劑，為保證生物利用度，其體外溶出度是重要的控制指標之一[12]。口服制劑在體外溶出和體內吸收的差異，除與藥物本身性質有關，還受生產工藝、藥品處方和輔料等多種因素影響。不同生產廠家的原料和輔料的來源不同，藥品配方不同，生產工藝不同，導致產品內在質量的不同。本文研究的3廠家辛伐他汀制劑，采用單點溶出度測定評價產品的體外溶出度時，雖然均符合國家標準的規定，但溶出曲線還有一定差異。片劑溶出的快慢和均勻是其質量標準的重要指標，會影響到藥品在體內的分布與吸收，導致起效時間、血藥濃度及生物利用度的差異。因此，醫院在臨床選用藥品時，有必要監控藥品的實時溶出度，考察藥品的體外釋藥情況，嚴格控制固體口服制劑的內在質量，確保患者用藥的質量穩定、安全有效。

[參考文獻]

[1] 賈飛，李玨，朱培曦. 辛伐他汀片有關物質測定方法的篩選與探討[J]. 藥物分析雜志， 2012，32（10）：1826-1830.

[2] 方振威，魏國義. 我院他汀類藥物治療費用分析[J]. 中國藥房，2013，24（34）： 3169-3171.

[3] 張楠. 不同他汀類藥物治療高脂血癥的療效比較[J]. 河北醫藥，2013，35（17）：2600-2601.

[4] 李婕，張紅，莊曉慶，等. 國產辛伐他汀膠囊的溶出度質量評價[J]. 中國藥師，2012，15（4）：490-493.

[5] 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典（二部）[S]. 北京：中國醫藥科技出版社，2010：369，附錄XC.

[6] 岳一濤. HPLC法測定辛伐他汀片的含量[J]. 安徽醫藥，2011，15（9）：1082-1083.

[7] 陳長水，卓開華. 7廠家辛伐他汀片的溶出度考察[J]. 中國藥房，2011，22（13）：1023-1025.

[8] 趙敏，馬亮英，蔣思思，等. 三個廠家碳酸鋰片劑溶出度的比較[J]. 中國醫院藥學雜志， 2013，33（11）：903-905.

[9] 金燕，吉翔，劉永瓊，等. 維生素E-β-環糊精包合物溶出度研究及Weibull模型分析[J]. 數理醫藥學雜志，2010， 23（3）：344-347.

[10] 劉建平，李高. 生物藥劑學與藥代動力學[M]. 第4版. 北京：人民衛生出版社，2011： 61-62.

[11] 王昕，唐素芳，高立勤. 溶出曲線相似性的兩種評價方法[J]. 天津藥學，2011，23（1）： 53-56.

[12] 劉放. 辛伐他汀口服制劑溶出度比較[J]. 海峽藥學，2013，25（8）：25-29.

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2.7 溶出度測定

分別從A、B、C三個生產廠家的辛伐他汀片樣品中隨機取樣6片，照《中國藥典》2010年版中辛伐他汀溶出度的檢查方法，以含0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01mol/L磷酸二氫鈉緩沖液（pH值7.0）為溶出介質，轉速為50 r/min，溫度為37℃，依法操作，分別在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min吸取溶出液10 mL，同時補充相同體積溶出介質。將溶出液用0.45 μm微孔濾膜濾過后，取續濾液作為供試品溶液。分別取20 μL注入高效液相色譜儀，按“2.1”項下色譜條件試驗，將峰面積值代入回歸方程，求出各個時間點的濃度，再計算出累計溶出度。見表1。以累積溶出百分率為Y軸，取樣時間點為X軸，繪制溶出曲線，見圖1。

2.8 溶出數據處理

3 討論

3.1 溶出度比較

從表1辛伐他汀片的溶出度測定結果可以看出，3廠家辛伐他汀片30 min時的累計溶出度都達到90%以上，采用目前中國藥典規定使用的單點溶出度控制法對3廠家辛伐他汀片進行檢查時，均符合國家標準的規定。從圖1可以看出，進口A廠家辛伐他汀片的6條實時溶出曲線纏繞緊密，說明其批內均一性好。B、C兩廠家同批次6片間的溶出行為不一致，溶出曲線相對松散，在前10 min，溶出度測定值RSD>10%，說明其批內均一性差。

3.2 Weibull模型溶出參數比較

常釋制劑的溶出過程大多符合Weibull分布，Weibull分布模型中最為重要的參數是形狀參數m，表示所擬合曲線的形狀。以A廠家辛伐他汀片作為參比制劑，利用SPSS 13.0對Weibull函數所得的溶出參數進行統計學比較。結果表明B廠家辛伐他汀片的m值與參比的m值相比差異有統計學意義（P<0.05）。C廠家的m值與參比的m值比較接近，差異無統計學意義（P>0.05），說明C廠家與A廠家的溶出行為接近。

3.3 溶出曲線比較

不同廠家同批辛伐他汀片6片間自身溶出行為相似度評價結果表明，A廠家辛伐他汀片批內溶出行為的相似度很高（f2≥74），說明藥品批內溶出波動小，內在質量穩定，均一性高。B、C兩廠家辛伐他汀片批內差異較大，甚至同批某些片劑溶出行為相似度f2<50，說明兩個廠家藥品批內差異很大，生產工藝與原輔料質量控制有待改進。不同廠家辛伐他汀片平均溶出行為比較結果表明，C廠家與A廠家辛伐他汀片溶出行為相似度大于B廠家與A廠家辛伐他汀片溶出行為相似度，這與前述的m值統計分析結果一致。

辛伐他汀是脂溶性藥物，不溶于水，僅溶于少數有機溶劑，為保證生物利用度，其體外溶出度是重要的控制指標之一[12]。口服制劑在體外溶出和體內吸收的差異，除與藥物本身性質有關，還受生產工藝、藥品處方和輔料等多種因素影響。不同生產廠家的原料和輔料的來源不同，藥品配方不同，生產工藝不同，導致產品內在質量的不同。本文研究的3廠家辛伐他汀制劑，采用單點溶出度測定評價產品的體外溶出度時，雖然均符合國家標準的規定，但溶出曲線還有一定差異。片劑溶出的快慢和均勻是其質量標準的重要指標，會影響到藥品在體內的分布與吸收，導致起效時間、血藥濃度及生物利用度的差異。因此，醫院在臨床選用藥品時，有必要監控藥品的實時溶出度，考察藥品的體外釋藥情況，嚴格控制固體口服制劑的內在質量，確保患者用藥的質量穩定、安全有效。

[參考文獻]

[1] 賈飛，李玨，朱培曦. 辛伐他汀片有關物質測定方法的篩選與探討[J]. 藥物分析雜志， 2012，32（10）：1826-1830.

[2] 方振威，魏國義. 我院他汀類藥物治療費用分析[J]. 中國藥房，2013，24（34）： 3169-3171.

[3] 張楠. 不同他汀類藥物治療高脂血癥的療效比較[J]. 河北醫藥，2013，35（17）：2600-2601.

[4] 李婕，張紅，莊曉慶，等. 國產辛伐他汀膠囊的溶出度質量評價[J]. 中國藥師，2012，15（4）：490-493.

[5] 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典（二部）[S]. 北京：中國醫藥科技出版社，2010：369，附錄XC.

[6] 岳一濤. HPLC法測定辛伐他汀片的含量[J]. 安徽醫藥，2011，15（9）：1082-1083.

[7] 陳長水，卓開華. 7廠家辛伐他汀片的溶出度考察[J]. 中國藥房，2011，22（13）：1023-1025.

[8] 趙敏，馬亮英，蔣思思，等. 三個廠家碳酸鋰片劑溶出度的比較[J]. 中國醫院藥學雜志， 2013，33（11）：903-905.

[9] 金燕，吉翔，劉永瓊，等. 維生素E-β-環糊精包合物溶出度研究及Weibull模型分析[J]. 數理醫藥學雜志，2010， 23（3）：344-347.

[10] 劉建平，李高. 生物藥劑學與藥代動力學[M]. 第4版. 北京：人民衛生出版社，2011： 61-62.

[11] 王昕，唐素芳，高立勤. 溶出曲線相似性的兩種評價方法[J]. 天津藥學，2011，23（1）： 53-56.

[12] 劉放. 辛伐他汀口服制劑溶出度比較[J]. 海峽藥學，2013，25（8）：25-29.

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