沙格列汀治療2型糖尿病血糖控制不佳療效及安全性觀察

壽成珉 周旦陽 陳惠萍 劉穎慧 杭州市紅會醫院內分泌科 杭州 310003

·經驗交流·

沙格列汀治療2型糖尿病血糖控制不佳療效及安全性觀察

壽成珉 周旦陽 陳惠萍 劉穎慧 杭州市紅會醫院內分泌科 杭州 310003

2型糖尿病；二肽基肽酶抑制劑；沙格列汀；胰島功能

筆者對長期口服降糖藥物聯合治療、血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，加用高效二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑內源性腸促胰素沙格列汀治療24周，觀察其降糖療效及安全性，報道如下。

1 臨床資料

選取2012年3月—2012年9月本院門診及住院患者中血糖控制欠佳的2型糖尿病患者40例，其中男27例，女13例；年齡37～79歲，平均（59.98± 12.48）歲；糖尿病病程2～18年，平均（7.50±4.11）年；空腹血糖（FBG）＞7mmol/L，餐后血糖（PPG）＞11.1mmol/ L，HbAlc＞7%；平均HbAlc（8.31±1.03）%，平均BMI（23.92±2.69）kg/m2。均符合1999年WHO的糖尿病診斷標準聯合口服磺脲類藥物、非磺脲類促泌劑、鹽酸二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑血糖控制不佳3個月以上。患者入組前均簽署書面知情同意書。排除心功能不全、明顯肝腎功能異常（ALT＞正常上限1.5倍;血肌酐＞140μmol/L）、急慢性胰腺炎、合并感染、酮癥、酸堿失衡及電解質紊亂、妊娠、哺乳期婦女等。

2 治療方法

采用自身治療前后對照方法。住院首日晨空腹抽取靜脈血測定FPG、空腹胰島素（FINS）、進食100g饅頭后2h血糖和胰島素及HbAlc、ALT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、淀粉酶、脂肪酶，并由專人測量身高、體質量、血壓,計算BMI、homa-IR以及homa-β指數。在原有口服降糖藥物治療的基礎上，加用沙格列汀（商品名：安利澤）5mg，1天1次，口服，療程24周。治療12、24周后分別復查上述指標。患者均按期隨訪無脫落。治療期間維持原有口服降糖藥物及降脂藥物劑量，原有生活方式。

統計學方法：應用SPSS17.0軟件進行數據統計與分析，計量資料用均數±標準差（） 描述，治療前后數據比較釆用配對t檢驗；P＜0.05認為差異有統計學意義。對不符合正態分布和方差不齊的計量資料，均進行相關變量變換后再行統計學處理。

3 治療結果

3.1降糖療效 治療12、24周后，患者空腹血糖、饅頭餐后2h血糖、糖化血紅蛋白均明顯下降（P＜0.05或＜0.01），無嚴重低血糖事件，見表1。

表1 治療前后血糖指標比較（）

表1 治療前后血糖指標比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

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3.2治療前后胰島素、homa-IR及homa-β指數變化 與治療前比較，治療12、24周空腹胰島素略有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05）；餐后2h血胰島素略有增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。homa-IR較前下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），homaβ較前上升，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 治療前后胰島素水平以及HOMA指數變化（）

表2 治療前后胰島素水平以及HOMA指數變化（）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

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3.3不良反應 加用沙格列汀治療后均未出現上呼吸道感染、鼻咽炎、胰腺炎、胃腸道不適，肝功能、腎功能、尿蛋白、淀粉酶、脂肪酶均無異常。

4 討論

2型糖尿病是由于胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷而引起的一種以血糖升高為主要特征的疾病。目前認為，2型糖尿病患者在現有生活方式和藥物治療基礎上，若HbA1c仍不能達標，應盡早聯合應用作用機制不同的降糖藥物。對超重和肥胖患者應盡量選擇不增加體質量的藥物。DPP-IV抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，通過抑制DDP-IV酶對胰高血糖素樣肽（GLP-1、GLP）的降解，增加基礎和餐后GLP-1、GLP類物質的血濃度，以及降低餐后胰高血糖素的分泌，降低空腹及餐后血糖。已有大量臨床試驗表明，DPP-IV抑制劑在2型糖尿病的治療中可有效降低空腹血糖以及餐后血糖，改善β細胞功能，改善胰島素抵抗，并具有不增加患者體質量、較少引起低血糖等優點[1]。沙格列汀是一種新型的DDP-IV抑制劑，是一種強效的、選擇性的和可逆的競爭性抑制劑，沙格列汀及其代謝產物均有抑制DDP-IV酶的作用，通過延長DDP-IV抑制的作用時間，從而延長內源性GLP-1和GIP持續作用時間，降低血糖[2]。

多項臨床研究發現[3]，沙格列汀單藥或者聯合其他降糖藥物均可明顯降低空腹以及餐后血糖，HbA1c降低0.6%～0.8%。聯合二甲雙胍治療，HbA1c平均下降2.53%[4]。在一項沙格列汀聯合格列吡嗪的長期臨床研究中，聯合用藥104周后依然有效[5]。

本研究經過24周觀察顯示：①對于既往服藥療效不佳患者，沙格列汀仍有明顯的降糖效果。沙格列汀可有效改善已使用雙胍類、磺脲類藥物、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮藥物一種或者多種藥物血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖水平,使HbAlc水平顯著下降（P＜0.01）。這可能與沙格列汀特有的作用機制有關，除了作用于β細胞，刺激血糖依賴的胰島素分泌外，還能抑制α細胞分泌胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，延緩腸道對葡萄糖的吸收，與傳統降糖藥物的作用機制相互補，療效更佳。②沙格列汀具有明顯的胰島保護功能。治療12、24周后，用于評價個體的胰島β細胞功能的指標homa-β較前明顯上升（P＜0.01）。已有研究表明[6]，沙格列汀可能通過減少胰島β細胞凋亡，促進胰島β細胞再生，保護胰島功能。③沙格列汀安全性以及耐受性良好，對肝腎功能無影響。沙格列汀主要通過腎臟代謝，目前尚無證據證明沙格列汀損傷腎功能，但在輕中度腎功能不全的患者，應減少沙格列汀治療劑量[7]。在2型糖尿病患者中，使用DDP-IV以及GLP-1類似物、GLP-1受體激動劑后均有出現胰腺炎發病率增高的報道[8]。本組使用沙格列汀12、24周，未見淀粉酶、脂肪酶上升，這與Chu Sart Tilman的實驗結果一致，短期使用不增加急性胰腺炎風險，因為糖尿病患者胰腺炎風險本身就高于非糖尿病患者。有隊列研究[9]證實，DDP-IV與其他降糖藥相比，胰腺炎發生率并未增加。本研究中，加用沙格列汀后，未出現嚴重低血糖，這與沙格列汀促進胰島素分泌呈血糖依賴性等獨特的作用機制相關。

本組結果顯示，對口服降糖藥物療效不佳的2型糖尿病患者加用沙格列汀治療，可明顯降低患者的血糖水平，部分恢復胰島β細胞功能，且具有良好的安全性和耐受性。是否存在改善胰島素抵抗，改善代謝綜合征，減輕體質量，降低血壓、血脂，尚需設計大規模隨機對照研究進行進一步的研究。沙格列汀耐受性良好，無明顯不良反應。

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［4］Fass AD，Gershman JA.Efficacy and Safety of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Combination with Metformin［J］. Adv Ther，2013，30（4）：337-353.

［5］Gke B，Gallwitz B，Eriksson JG，et al.Saxagliptin vs.glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：longterm（52-week）extension of a 52-week randomised controlled trial［J］.Int J Clin Pract，2013，67（4）：307-316.

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［9］Chu Sart Tilman，Liège.Gliptins（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors）and risk of acute pancreatitis［J］.Expert Opin Drug Saf，2013，12（4）：545-557.

修回日期：2013-12-03

2013-11-05