替比夫定恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎臨床研究

陳永青 李偉林 張君利 王才黨 洪小兵 朱光輝 浙江省臺州市中醫院 臺州 318000

替比夫定恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎臨床研究

陳永青 李偉林 張君利 王才黨 洪小兵 朱光輝 浙江省臺州市中醫院 臺州 318000

慢性乙型肝炎；替比夫定；恩替卡韋；序貫治療

慢性乙型肝炎（CHB）的首要治療目標是清除或持久性抑制HBV在體內的復制，從而減輕肝臟的炎癥、壞死和纖維化病變，減少和阻止肝硬化及肝細胞性癌的發生[1]。恩替卡韋與替比夫定是目前公認的兩種具有強效抗病毒活性的核苷類似物[2-3]。筆者以替比夫定序貫恩替卡韋治療（這種序貫不是指南中明確反對的當一種藥品出現耐藥后再改用藥物的序貫）與初始即用恩替卡韋的患者為研究對象，觀察兩組治療相應階段血清HBV DNA、HBeAg及生化學的變化情況，報道如下。

1 臨床資料

選取2011年7月—2013年5月本院肝病門診或住院治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者62例，采用拋硬幣的方法隨機分為序貫組與初始組，兩組年齡、性別、病程、肝功能及病毒指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

組別序貫組初始組n/例33 29年齡/歲38.17±11.11 39.43±10.04性別（男/女）26/7 23/6病程/年12.23±13.63 7.24±6.63 HBV-DNA/（Log10copies/mL）5.62±2.61 5.24±2.43 HBeAg/（S/CO）272±174 248±152 ALT/（U/L）212.13±67.32 207.06±62.08

所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中相關標準：①均具HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA定量≥1×104copies/mL，ALT＞2ULN；②治療前6個月均未接受免疫調節劑和抗病毒治療；③臨床上無明顯肝硬化表現。排除自身免疫性肝炎、重疊甲丙丁戊型肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎等患者。兩組患者均簽署知情同意書。

2 治療方法

在患者知情同意下，序貫組先予替比夫定片600mg治療（商品名：素比伏）12周，繼予恩替卡韋片0.5mg（商品名：博路定）治療；初始組開始即予恩替卡韋片0.5mg治療。兩種藥物均口服，1天1次，治療24周。恩替卡韋片空腹服用（餐前或餐后至少2h）。兩組初期護肝治療均口服甘草酸二胺腸溶膠150mg，1天3次，療程4周。

觀察指標：肝功能：復常前每2周檢查1次，復常后每個月檢查1次；病毒學指標：分別于治療4、12、24周各檢測1次，包括乙肝五項和HBVDNA定量。生化指標、乙肝五項和HBV-DNA定量分別采用雅培全自動生化檢測儀、化學發光法和實時熒光定量PCR法進行檢測。HBV-DNA最低檢測值為1000copies/mL。治療過程中每12周檢測1次肌酸激酶（CK），觀察不良反應發生情況。

統計學方法：應用SPSS16.0軟件進行統計分析；數據以均數±標準差（） 表示。計數資料采用卡方檢驗，計量資料用配對t檢驗，若組間及組內比較符合正態分布者進行t檢驗，不符合者采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1兩組各時間點ALT水平比較 治療2、4周序貫組ALT下降明顯，與初始組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療8、12、24周兩組ALT值差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

3.2兩組生化指標復常數比較 治療4、8、12周，序貫組生化復常優于初始組（P＜0.05，P＜0.01），見表3。

3.3兩組HBeAg血清學轉換率比較 治療24周序貫組HBeAg血清學轉換率優于初始組（P＜0.05）。見表4。

3.4兩組HBV-DNA陰轉情況比較 治療后兩組HBV-DNA陰轉數比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

4 討論

HBV感染者肝硬化或肝癌發生率及肝臟相關死亡率與血清HBV-DNA水平呈正相關，HBV DNA持續高水平是肝硬化和肝癌發生的高危因素[5]。HBV DNA是目前公認的考核慢乙肝治療效果的最佳指標，HBV DNA下降情況直接反映了患者對抗病毒藥物的應答情況[6]。恩替卡韋能強效而持久抑制病毒復制，是一線抗病毒藥物，但資料顯示其HBeAg血清學轉換率不高[7]；替比夫定也能強效抑制病毒復制，且HBeAg血清學轉換率較高，但其屬于L-核苷類似物，耐藥率偏高。我們以往臨床觀察到，服用恩替卡韋初期2～4周，出現肝功能波動，轉氨酶升高者較多，本研究亦證明了此點；本臨床研究中序貫組則避免了轉氨酶的反跳現象，能促進肝功能盡快復常。此機理不能單以HBV-DNA快速下降誘發機體免疫失衡相關來解釋。我們通過對兩組進行為期24周的臨床觀察發現，兩組治療4、12、24周各時間點HBVDNA陰轉率比較差異無統計學意義，提示兩種藥物治療12周內均具有強效持續的抑制乙肝病毒作用。序貫組替比夫定直接改為恩替卡韋也未觀察到HBV-DNA和轉氨酶上升，顯示在替比夫定明顯抑制HBV-DNA的基礎上改用恩替卡韋能維持前者的抑制病毒作用。

HBeAg陽性慢乙肝抗病毒療法理想的治療終點是HBV-DNA檢測不到（PCR法）、HBeAg血清轉換及ALT復常。出現HBeAg血清學轉換過程是免疫清除病毒過程，也是病情緩解的重要標志。本研究發現兩組治療4、12周時，HBeAg血清學轉換率比較差異無統計學意義；但治療24周序貫組HBeAg血清學轉換率高于初始組，為18.2%比10.3%（P＜0.05）。有研究顯示，替比夫定在抑制HBV復制的同時也降低了調節性體細胞（CD4+CD25+Treg）的比例[8]；另有研究發現，替比夫定有一定促Th1/Th2型細胞因子平衡作用[9]，提示替比夫定可能具有一定免疫調節作用，此或為其具有較高HBeAg血清學轉換率的原因之一。本觀察中序貫組HBeAg血清學轉換率高于初始組,提示在免疫清除期，初始以替比夫定3個月早期調節機體免疫系統，意義非常。

表2 兩組治療后ALT水平比較（） U/L

表2 兩組治療后ALT水平比較（） U/L

注：與序貫組比較，*P＜0.05

組別序貫組初始組n/例33 29治療前212.13±67.32 207.06±62.08治療2周160.05±40.14 235.63±70.25*治療4周108.41±39.27 170.23±40.42*治療8周65.18±32.21 66.41±33.38治療12周50.13±20.32 48.17±24.60治療24周29.16±16.54 30.22±19.25

表3 兩組生化指標復常數比較 例（%）

表4 兩組HBeAg血清學轉換率比較 例（%）

表5 兩組HBV-DNA陰轉情況比較 例（%）

［1］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華流行病學雜志，2006，27（1）：79-88.

［2］姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機、雙盲、雙模擬對照研究［J］.中華內科雜志，2006，45：891-895.

［3］Hou JL，Yin YK，Xu DZ，et al.A phaseⅢ comparative trial of telbivudine and lamivudine for treatment of chronic hepatitis B in Chinese patients first year results［C］.Pressented at Shanghai Hong Kong International Liver Congress，2006.

［4］中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13（12）：881-891.

［5］莊輝，張文宏，楊懷壹，等.慢性乙型肝炎長期治療的現實意義與抗病毒治療的耐藥管理［N］.中國醫學論壇報，2008-11-20（D2）.

［6］作春，蔣衛民，尹有寬，等.核苷類似物治療慢性乙型肝炎快速應答良好和快速應答不良患者的病毒學應答比較［J］.中華傳染病雜志，2008，26（2）：103-104.

［7］Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Durability of reaponse and occurrence of late response to peginterferon alpha-2a（40KD）［PEGASYS］one year post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2006，44（suppl 2）：s23-s24.

［8］張夢軍，周吉軍，吳玉章，等.替比夫定對慢性乙型肝炎患者外周血CD4+CD25+CD127(low)T和CD8+CD25+T細胞頻率的影響及臨床意義［J］.免疫學雜志，2010，26（7）：594-597.

［9］朱斌，張平，王天寶，等.替比夫定治療慢性乙肝血清Th1/ Th2亞群細胞因子的水平變化［J］.臨床肝膽病雜志，2009，25（6）：415-417.

2013-09-28