動物鈣蛋白酶系統的研究進展

姚慧

摘要：鈣蛋白酶系統在動物體內的各組織細胞中普遍表達，主要由鈣蛋白酶（Calpains，CAPN）、鈣蛋白酶抑制蛋白（Calpastain，CAST） 和骨骼肌特異性鈣蛋白酶（Muscle specific calpain，P94）組成。對動物體屠宰后的肌肉僵嫩程度有著重要作用。對CAPN和CAST的結構、功能、研究進展做了闡述和分析。

關鍵詞：鈣蛋白酶抑制蛋白（CAST）；鈣蛋白酶（CAPN）；結構；功能

中圖分類號：S858.3 文獻標識碼：B 文章編號：1007-273X（2014）02-0081-04

鈣蛋白酶系統在生物體內的各組織中廣泛表達，主要由鈣蛋白酶（Calpains，CAPN）、鈣蛋白酶抑制蛋白（Calpastain，CATS）和骨骼肌特異性鈣蛋白酶（Muscle specific calpain，P94）組成，其參與動物肌肉生長、細胞信號轉導、神經發育等生理活動。另有研究表明鈣蛋白酶Ⅰ及鈣蛋白酶抑制蛋白在動物屠宰后的肌肉嫩化中發揮重要作用。目前，CAPN1及CAST已被認為是影響動物肌肉嫩化過程的重要候選基因。近年來，隨著人們生活水平的日益提高，對肉類質量的要求越來越高，其中肉質細嫩就是一個重要的標準。隨著分子生物學的不斷發展，對于鈣蛋白酶系統的研究已經進入了分子領域，可以從微觀領域更清晰的了解其的結構，功能以及研究進展。

1 鈣蛋白酶（CAPN）

1.1 CAPN同工酶種類

目前在動物體內已經發現了15種鈣蛋白酶同工酶，根據其在機體內的存在位置可以分為無組織特異性蛋白酶和組織特異性蛋白酶兩種。Calpain1、2、4、5、7、10、12、13a、14和15為無組織特異性蛋白酶；Calpain3、6、8a、9、11（也稱CAPN10）為組織特異性蛋白酶，分別在骨骼肌、胎盤、胃和黏膜、消化道、睪丸中對應表達，其中Calpain1和Calpain2研究得最為深入。

Goll 等[1]發現在這15種鈣蛋白酶中Calpain1、2、3、8、9、11 和12擁有鈣蛋白酶典型的4個結構域（從氨基端到羧基端依次為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），Calpain5、6、7、10和15的結構中則缺少第Ⅳ結構域。因此又可以根據是否擁有典型的結構域將其劃分為典型和非典型鈣蛋白酶。

1.2 CAPN的結構

鈣蛋白酶（Calpain）是一類在生物細胞中普遍表達，依賴于鈣激活的中性半胱氨酸巰基內肽酶，主要存在于細胞質中，根據激活其活性所需要的鈣離子濃度可以分為μ- Calpain（激活的Ca2+濃度以微摩爾計量，CAPN1）和m-Calpain（激活的Ca2+以毫摩爾計量，CAPN2），主要分布在肌原纖維Z盤附近。CAPN1和CAPN2都是不均一的二聚體蛋白，由一個分子質量為80 ku的大亞基和一個分子質量為30 ku的小亞基組成，小亞基是單基因的產物而大亞基則是不同基因的產物，發生自溶時80 ku的大亞基降解為76 ku，30 ku的小亞基降解為17 ku。

通過克隆CAPN1的cDNA序列分析發現其大亞基由4個結構域組成，約含700個氨基酸殘基，具有催化活性；小亞基由兩個結構域組成，具有調節功能。典型的鈣蛋白酶大亞基4個結構域中，位于N端的結構域Ⅰ，由19個氨基酸殘基組成，約占氨基酸殘基數的10%，在鈣蛋白酶激活狀態下或激活前易發生自溶現象，具有活性調節作用；結構域Ⅱ，約占氨基酸殘基數的35%，是表現水解活性的關鍵區域，其催化活性中心主要由105位的半胱氨酸，262位的組氨酸以及286位的天冬酰胺殘基組成，104 位天冬氨酸和 287 位脯氨酸在已知的 CAPN 中相同，屬高度保守區域，由于鈣蛋白酶是由鈣調蛋白和木瓜蛋白酶以非共價鍵嵌合而成，因此其與木瓜蛋白酶、組織蛋白酶有一定的水解相似性；結構域Ⅲ，含有磷酸化位點和磷脂結合域，主要發揮鈣蛋白酶的活性調節作用，約占氨基酸殘基數的35%。位于C端的結構域Ⅳ，是鈣結合區域，含有鈣結合蛋白特有的4個EF-手結構，與其他鈣結合蛋白如CaM（鈣調素蛋白）有明顯的相似性。鈣蛋白酶小亞基也含有兩個結構域，與大亞基類似，其也有4個EF-手結構，故也具有結合鈣的活性。

CAPN2與CAPN1一樣，由一分子80 ku的大亞基和一分子30 ku的小亞基組成。兩者大亞基的氨基酸序列存有差異而小亞基相同，大亞基同樣有四個結構域，但是只有結構域Ⅱ是兩種同工酶氨基酸重復序列高的區域，結構域Ⅱ是CAPN2的半胱氨酸蛋白酶活性區域，由半胱氨酸、組氨酸、天門冬酞胺構成活性中心。結構域I可能與鈣蛋白酶自我水解有關，參與鈣蛋白酶的活性調節，結構域Ⅲ由于與其他蛋白質氨基酸序列相似性甚低，功能至今尚未明確。

根據GenBank上發布的序列可知，人的CAPN1基因位于11號染色體上，落于BTA29 的 QIL 區間，由22個外顯子和21個內含子組成；豬 CAPN1 基因位于 15q23-26，CAPN1A 的 cDNA 開放讀碼框架約 2 142bp；雞 CAPN1 和 CANP2基因均位于3號染色體上，長度分別為3 381 bp和2 732 bp，均由21個外顯子和 20 個內含子構成，內含子遠大于外顯子，外顯子的長短直接影響基因表達產物的結構和功能，內含子是基因中的非編碼區，不經過轉錄翻譯但是有研究表明，其在基因的表達調控中起著重要作用。研究表明，不同物種間CAPN1基因的核苷酸序列存在差異。禽類同哺乳動物之間同源性較低，如雞與牛CAPN1基因mRNA序列同源性分別為53.62%， 翻譯成氨基酸后同源性為88.69%；牛CAPN1基因cDNA序列全長2 948 bp，與人的同源性達91%。

1.3 CAPN作用機理

肌肉中肌原纖維的降解才是導致肌肉嫩化的主要原因，參與動物宰后肌肉嫩化的酶需具有位于骨骼肌細胞內、與肌原纖維接觸、能降解成熟過程中發生降解的三大特征。通過研究發現3種具降解蛋白能力的酶：溶酶體組織蛋白酶、多催化蛋白酶復合體和CAPN1。只有CAPN1能滿足動物宰后發揮蛋白降解的酶具有的特征，在肌原纖維更新和宰后嫩化中扮演重要角色。

CAPN1和CAPN2都能水解肌原纖維，其活性下降是其發揮水解作用的體現，但在研究發現動物死后肉成熟嫩化的過程中m-calpain（CAPN2）的活性幾乎不變，而μ-calpain（CAPN1）的活性則顯著下降，因此人們普遍的認為CAPN1是參與肉嫩化的主要酶。CAPN1降解肌原纖維的過程大致如下，CAPN1被激活后首先開始降解N2線的連接蛋白（Titin）和半肌動蛋白（Nebulin），導致維肌原纖維I帶與Z盤之間的結合變弱或斷裂，從而使肌纖維釋放出肌絲降解為小片段，釋放出的肌絲小片段被細胞溶酶體捕獲再進一步降解。

1.4 活性調節

CAPN1的活性受到CAST、鈣蛋白酶激活蛋白、Ca2+、底物濃度、pH等因素的調節。當Ca2+濃度增高， CAPN1活性增加；隨著離子強度增加CAPN2和CAPN1的水解活性降低， 但不明顯；隨著pH的增加，CAPN1水解活性增加；底物存在時， CAPN1的活性下降的慢，且不同底物作用下CAPN1的活性表現會有所不同。Yoshizawa等[2]發現，CAPN1被Ca2+激活后大小亞基分離，且小亞基迅速降解為17 ku，為水解提供前提調節。大亞基最終降解為76 ku，表現出蛋白水解酶活性。因此認為大亞基起催化的作用，小亞基具調節作用。CAPN1在體內活性的表達主要通過鈣離子濃度的增加和自溶兩種途徑，并由鈣蛋白酶抑制蛋白調節。Ca2+濃度的提高激活CAPN1，使之構象發生變化發揮酶活性，當其發揮活性的同時周圍存在的CAST可迅速與之結合，防止其被隨機激活而只對底物特定位點進行水解，保證了鈣蛋白酶作用的特異性。而令人一直困惑的問題是，鈣蛋白酶在活體細胞中是如何發揮作用的。在活體動物中，大部分的Ca2+都存在于肌漿網中，細胞內的Ca2+濃度僅為0.2～0.8 μmol/L，達不到激活CAPN1的濃度。隨著磷酯酰絲氨酸和磷酯酰肌醇這兩種能降低CAPN1激活所需Ca2+濃度的物質被發現后，推測活體中是否存在鈣蛋白酶激活蛋白，可提高鈣蛋白酶對Ca2+的親合力， 大大降低鈣蛋白酶激活所需的Ca2+濃度。動物死后，失去了束縛Ca2+的能力，肌漿網中的鈣離子成為游離狀態從而達到激活CAPN1的濃度，并隨著Ca2+濃度的增加CAPN1的活性逐漸增強。

另外，通過對氨基酸末端序列測定發現導致蛋白酶對Ca2+敏感性變化的酶切部位均為蛋白質的氨基末端，而非梭基端的鈣結合區域[3，4]。鈣蛋白酶自我消化水解具有重要生物學意義，活體細胞內Ca2+水平較低，無法達到激活CAPN2的Ca2+濃度，若通過一瞬局部過性Ca2+濃度的上升促使酶激活而發生自我消化，從而降低酶自身對Ca2+的依賴性并激活更多的鈣蛋白酶，則可在正常的細胞微環境下發揮酶自身的生物學效應，意義頗深。

2 鈣蛋白酶抑制蛋白（CAST）

2.1 CAST的結構

鈣蛋白酶抑制蛋白（CAST）是一種存在于細胞內的專一性抑制鈣蛋白酶（CAPN）的蛋白質，其同樣需要Ca2+激活才具有活性。肌肉組織中Calpastatin的分子質量約為77 ku，斯托克半徑為6.8 nm包括很少的a螺旋，以隨機的卷曲結構存在。1964年鈣蛋白酶抑制蛋白被正式認定為鈣蛋白酶系統的成員，1979年被正式命名為鈣蛋白酶抑制酶，1987年鈣蛋白酶抑制蛋白首先被克隆出cDNA。到目前為止，已經有幾種不同的哺乳動物（牛、兔、豬、人等）的不同組織中CAST的cDNA被成功地克隆與測序[5]，通過比較不同物種的cDNA發現其保守性較差，但均有5個結構域[6]（圖2）。

從N端起始至C端依次為L、I、II、III、IV結構域[7]，L結構域富含堿性氨基酸，在某些細胞（如血紅細胞）的CSAT中是不存在的，其功能至今也不甚清楚，可能與膜結合有關也可能具有其他多種生物功能。I到IV結構域結構和組成幾乎相同，具有相似重復單位，都是由140個氨基酸組成，不同重復單位的氨基酸殘基同源性達20%～35%，結構域內都有A、B、C 3個保守區。經研究發現保守區A、C是決定CAST中CaM結構的結合區域，保守區B可能是CSAT表達抑制作用的關鍵區域，其大約由30個氨基酸組成，其中由Thr-Ine-Pro-Pro-X-Tyr-Axg組成的七肽序列十分保守，X代表不同的氨基酸。通過在大腸桿菌中的基因重組試驗發現，只要含有此段序列，即使多肽片段少至30個氨基酸殘基也能發揮CSAT的抑制作用。根據不同哺乳動物CSAT基因cDNA片段中N末端編碼區的不同，可以將CAST分成四種類型：I型、II型、III型、IV型。鼠的CAST是I型、牛的是II型、人和豬的是III型，I型和II型相對于III型有著較長的L區，IV型則是從II一部分開始就要一個不同的N末端序列。

Killefer等[8]將牛的CAST基因的cDNA序列全部克隆并定位于7號染色體，其包含31個內含子和30個外顯子；根據GenBank上的序列，雞的CAST基因位于2號染色體，該基因的mRNA序列長為3 551 bp，由31個外顯子和30個內含子構成，內含子遠遠大于外顯子；豬的CAST基因位于2號染色體2q2.1-q2.4區段，且研究發現不同品種的豬CAST 基因位點存在MspI和RsaI-RFLP， 因此認為CAST基因可能是肌蛋白積累和肉質的一個候選基因，且此位點可能位于CAST基因內含子內，不過目前還無法查到其內含子序列。

2.2 CSAT的作用機理與基因的變異

CAST是細胞內專一性抑制CAPN活性的蛋白，當CAPN與Ca2+結合導致自身構象發生變化時，附近的CAST能迅速的與之結合抑制CAPN的活性以確保鈣蛋白酶對底物的特定位點進行水解，但是這種抑制作用是可逆的，當無鈣離子時自動解除抑制作用，對CAPN活性的調節具有很重要的意義[9]。鈣蛋白酶參與的水解蛋白系統在哺乳動物中廣泛存在，甚至于骨骼肌的生長都與CAST有關系。研究表明，在豬、牛、羊三者的肌肉中，豬肉中的CAST活性最低；瘦肉型豬和肥肉型豬比較則是瘦肉型的豬CAST活性較低。CAST抑制CAPN的過程大致為：①當CAPN被Ca2+激活后，CAST的I型至IV型結構域中的A、C保守區與CAPN緊密結合；②CAST中的B保守區中的七肽片段發揮其抑制作用；③破壞CAPN的空間構象，使CAPN無法發揮水解功能。因此，動物宰后肉嫩度的提高可以通過激活CAPN或者抑制CAST的表達及活性達到。

CAST基因保守性差，在不同物種與不同組織器官中的表達差異性十分明顯，如牛肌肉中的CAST基因在primer中有很多不同的酶可以切開，而酶切位點不同，肌肉的嫩度也會不同。CAST基因表達產物還因物種不同、檢測條件不同、檢測方法不同而產生差異。因此，CAST基因是與肉質嫩度相關性極高的一個候選基因。

2.3 骨骼肌特異性鈣蛋白酶（P94）

P94是骨骼肌特異性鈣蛋白酶（CAPN3），最早是在1989年克隆出其cDNA，屬典型的組織特異性鈣蛋白酶，只在骨骼肌中表達，具有高度的表達特異性。P94僅由一個大亞基組成，與CAPN1和CAPN2大亞基同源性高，其基因中存在3個與自我消化、酶壽命和肌聯蛋白結合有關的特有插入序列，即NS、ISI和IS2（圖3），且P94雖然有鈣蛋白酶的經典鈣結合區，但其活性的表現為非鈣依賴性。人體中如果缺乏P94就會導致2A型肌肉營養失調癥[10]，此病癥的特點就是蛋白質過度異化。所以盡管對P94的研究還不是很清晰，但是其和肌肉纖維的降解代謝活動是密切相關的。根據GenBank上發布的序列，雞的CAPN3基因位于5號染色體，該基因的mRNA序列長為3 454 bp（登錄號：XM_21157），由24個外顯子和23個內含子構成，內含子遠遠大于外顯子。

大量研究表明，鈣激活酶是在活體肌肉組織內導致肌纖維蛋白降解的主要原因，Page等[11]、Casas等[12]、White等[13]通過對安格斯牛、婆羅門牛已經其雜交牛的實驗找到了與肌肉的嫩度有關的兩個突變位點（即Glu變為Ala（316）、I1e變為Val（530）），造成氨基酸序列發生變異，說明CAPN1基因可以作為牛嫩度的候選基因；Barendse等[14]通過對牛CAST基因進行SNPs掃描，獲得不同的多態性位點，發現CAST基因與牛肉嫩度顯著相關。Ilian.M.A等研究發現除CAPN1與肉嫩度有關外，肌肉組織特異表達p94對肉嫩度影響也很大，其mRNA水平與肌肉的相對嫩度具有高度相關性[15]也是宰后肌肉成熟過程中肌原纖維降解的主要因素；Melissa等[16]驗證了CAPN3基因在骨骼肌中的表達量是受到限制的。費春紅等[17]通過對牦牛CAPN1基因的克隆和測序發現，牦牛和普通牛的該基因極其相似；劉博洋等[18]通過實時熒光定量的方法驗證了CAPN3在中國草原紅牛肌肉、心、脾等多種組織中均有表達，且脾臟內的表達量與其他組織差異極顯著。研究表明，CAPN3在禽類和哺乳動物中均有表達，但是其mRNA的同源性較低如雞與牛和鼠的序列同源性分別為37%、58.51%；楊秀芹等[19]成功的克隆了野豬CAPN7基因，證實了其具有同其他鈣蛋白酶一樣的蛋白降解能力，并進一步用半定量RT-PCR的方法證實了CAPN7基因在野豬不同組織中的表達差異。

另有研究表明，鈣蛋白酶系統不僅與死后動物的肌肉嫩化有關系，也參與人體的許多生理過程如葡萄糖轉運、細胞信號轉導等。當機體發生某些病變時，相應的鈣蛋白酶表達量也會發生變化。人們已經開始研究出鈣蛋白酶與某些胰島素抵抗相關疾病具有一定的相關性，如，CAPN10與2型糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征、肥胖癥等的發生均具有相關性，且因種族的差異[20]相關性也具有一定的差異。

3 研究鈣蛋白酶系統的實際意義

3.1 遺傳育種

CAPN和CAST已經被認定為動物肌肉嫩化的候選基因。隨著分子生物學技術的發展，可以利用輔助標記選擇育種（MAS）技術，以CAPN和CAST基因作為肉質嫩度的分子標記，生產出嫩度較好且安全的畜禽肉產品，也可以利用重組DNA技術，超表達鈣蛋白酶抑制蛋白，從而達到控制肌原纖維降解，加快蛋白質沉積的目的。從遺傳分子的角度出發，為培養符合大眾口味要求的，高品質的肉類食品找到了一個較好的方向，避免了傳統育種方法耗資大，費時長的缺點。

3.2 醫療貢獻

鈣蛋白酶系統不僅與遺傳育種有著緊密的聯系，還在機體的生理過程中扮演重要角色，鈣蛋白酶及其抑制劑的生物學特性、可能的生理功能、作用與病理機制等在醫學界都有是非重要的地位。在正常生理狀態時，CAPN與CAST保存平衡，對細胞的結構及功能的維持起著重要的作用。鈣蛋白酶參與了系列的生理活動，如血小板的聚合，裂解許多膜蛋白和膜相關的蛋白，修飾受體蛋白和細胞骨架蛋白等。當鈣蛋白酶表達過度時，由于細胞內蛋白和酶的大量降解，機體會發生如腦缺血、脫髓鞘性疾病、創傷性腦損傷、糖尿病、脊髓損傷、白內障等一系列的疾病。鈣蛋白酶系統還與機體的生長和正常代謝活動如，細胞周期的調節、細胞間的信號轉導和凋亡過程、成肌細胞的融合等有關。研究發現，當機體發生相關病變的時候，鈣蛋白酶系統在體內的含量也會相應變化，這就為臨床的醫療工作提供了研究的依據，有很大的意義。

3.3 生物進化的依據

鈣蛋白酶系統在各個動物種類中普遍存在，但其因物種的不同表達也有差異，可通過研究鈣蛋白酶和鈣蛋白酶抑制蛋白的突變位點來尋找相關遺傳信息，如家禽與家畜之間的同源性就較低，因此遺傳工作者可以根據該系統在各動物種類間的同源性來確定彼此間的進化關系遠近，因而可以作為生物進化的依據。

4 小結

自1964年Guroff首次分離鈣蛋白酶后，對鈣蛋白酶系統的研究就經久不衰。目前雖然對鈣蛋白酶系統的結構和一些作用機制等有了（下轉第 86 頁）（上接第 84 頁）

一定的了解，但是對具體的機制還停留在推測的階段，沒有充分的實際證據。主要的研究集中在分子克隆、酶切和蛋白質結構等方面，研究范圍有一定的局限性。對于遺傳育種還停留在理論階段，并未投入實踐。關于鈣蛋白酶系統在治療人類疾病中的研究也越來越受到人們的重視，但是在實際治療中還面臨一些困難，如，治療參數的確定、藥物產生的副作用和給藥方式等，都還需研究加以確定。因此，還需進一步加強鈣蛋白酶系統在分子領域的研究工作，將理論落實到實際中來，才能真正的發揮其作用。

參考文獻：

[1] GOLL D E， THOMPSON V F， LI H，et al. The calpain system[J]. Physiological reviews，2003，83 （3）： 731-801.

[2] YOSHIZAWA T， SORIMACHI H， TOMIOKA S， et al. Calpain Dissociates into Subunits in the Presence Ions[J]. Biochemical and biophysical research communications，1995，208 （1）： 376-383.

[3] ZHANG Z， BIESIADECKI B J， JIN J P，et al. Selective deletion of the NH2-terminal variable region of cardiac troponin T in ischemia reperfusion by myofibril-associated μ-calpain cleavage[J]. Biochemistry，2006，45 （38）： 11681-11694.

[4] JIN J P，ROOT D D. Modulation of troponin T molecular conformation and flexibility by metal ion binding to the NH2-terminal variable region[J]. Biochemistry，2000，39 （38）： 11702-11713.

[5] LEE W J，HATANAKA M，MAK J M，et al. Multiple forms of rat calpastatin cDNA in the coding region of functionally unknown amino-terminal domain[J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Gene Structure and Expression，1992，1129 （2）： 251-253. [6] CROALL D E，DEMARTION G N. Calcium-activated neutral protease（calpain） system：structure， functure，and regulation[J]. Physio Rev，1991，71（3）：813-847.

[7] 李 靜，朱 慶.CAST基因及鈣蛋白酶系統的研究進展[J].安徽農業科學，2007，35（15）：4618-4619.

[8] KILLEFER J，KOOHMARAIE M.Bovine skeletal muscle calpastatin： cloning， sequence analysis， and steady-state mRNA expression[J].J Anim Sci，1994，72（3）：606-614.

[9] 項坤三，鄭泰山，賈偉平，等.Calpain-10 基因多態性與糖耐量異常狀態、胰島素分泌及胰島素敏感性的相關性[J].中華內分泌代謝雜志，2001，17（5）：290～294.

[10] 許梓榮，胡彩虹，李衛芬.鈣蛋白酶系統的結構、活性調節及其在骨骼肌生長中的作用[J]. 中國畜牧雜志，2002，38（2）：44-46.

[11] PAGE B J， CASAS E， HEATON M P，et al. Evaluation of single -nucleotide polymorphisms in CAPN1 for association with meat tenderness in cattle[J].J Anim Sci， 2002（80）：3077-3085.

[12] CASAS E，WHITE S J，RILEY D G， et al. Assessment of single nucleotide polymorphisms in genes residing on chromosomes 14 and 29 for association with carcass composition traits in Bos in dicus cattle[J].J Anim Sci 2005（83）：13-19.

[13] WHITE S N，CASAS E，WHEELER T L， et al. A new single nucleotide polymorphism in CAPN1 extends the current tenderness marker test to include cattle of Bos indicus， Bos taurus， and crossbred descent[J]. J Anim Sci， 2005（ 83） ： 2001-2008.

[14] WILLIAM B. DNA markers for meat tenderness[P]. US20040115678 A1.2004-06-17.

[15] 邱莫寒，鮮凌瑾，張 平.鈣蛋白酶系統基因的研究進展[J].安徽農業科學，2009，37（28）：1362813631.

[16] SPENCER M J ， TIDBALL J G ， ANDERSON L V ， et al. Absence of calpain 3 in a form of limb-girdle muscular dystrophy（ LGMD2A ）[J] . Journal of the Neurological Sciences， 1997（146）： 173-178.

[17] 費春紅，吳建平，楊 聯，等.牦牛CAPN1基因的克隆與序列分析[J].中國生物工程雜志，2007， 27（12）： 90-94.

[18] 劉博洋， 秦立紅， 廉傳江， 等. CAPN3 基因在草原紅牛不同組織中的表達差異[J].中國畜牧獸醫，2010，37（10）：105-108.

[19] 楊秀芹，郭麗娟，馬建章，等. 野豬 CAPN7 基因的克隆、表達和變異分析[J]. 動物學研究，2009，30（5）： 503-508

[20] 李琳琳 張月明 杜景玉，等. CAPN-10 基因與新疆維吾爾族及哈薩克族人群2型糖尿病的相關性[J]. 中華糖尿病雜志，2005，13（2）：118-119.