辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓療效觀察

辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓療效觀察

孫 娟，丁毅鵬

(海南省人民醫院急救中心龍華急診科，海南 ?？?570102)

目的 觀察辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動脈高壓(PAH)患者的治療效果。方法 選擇COPD合并PAH患者80例，隨機分為治療組和對照組各40例。對照組予常規治療，治療組在常規治療基礎上口服辛伐他汀，治療前和治療3個月后觀察第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)和用力肺活量(FVC)、肺動脈平均壓(PAPm)、肺動脈收縮壓(PAPs)、血清C-反應蛋白(CRP)和一氧化氮(NO)等水平的改變情況。結果 治療3個月后，兩組FEV1%和FVC較治療前均升高，但治療組較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)；兩組PAPm、PAPs、血清CRP均較治療前明顯下降、血清NO較治療前明顯升高，治療組較對照組更顯著，其差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論 辛伐他汀能明顯改善COPD合并PAH患者的肺功能，并可能通過抑制炎癥反應、增加NO含量、改善內皮功能等機制降低肺動脈高壓。

辛伐他??；慢性阻塞性肺疾病；高血壓；肺動脈高壓

慢性低氧性肺動脈高壓(Chronic hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的重要并發癥之一，由于其發病機制復雜，加之肺血管本身的特點，臨床缺少有效的治療方法，其預后較差，病死率高，因此，尋找新的、有效的治療方法是近年研究的熱點。近來大量動物實驗研究表明，他汀類藥物對低氧性肺動脈高壓具有較好的療效，為此本文通過觀察辛伐他汀對COPD合并PAH患者肺動脈收縮壓(PAPs)、肺功能相關指標及血清C-反應蛋白(CRP)和一氧化氮（NO）水平的變化，以探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年12月在我院診治的COPD合并HPH患者80例，納入標準：符合2007年慢性阻塞性肺疾病診治指南標準[1]，且肺動脈收縮壓＞30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標準：肝腎功能損害、嚴重心臟疾病、其他原因引起肺動脈高壓及對本藥品的任何成分過敏者。80例患者隨機分為治療組和對照組各40例。治療組中男性24例，女性16例，年齡55～86歲，平均67.8歲；對照組中男性26例，女性14例，年齡56～88歲，平均68.2歲。兩組間性別、年齡、體重、身高等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組予常規治療如低流量吸氧、抗感染、平喘、祛痰、強心、利尿降壓等；治療組在常規治療基礎上加用辛伐他汀20 mg，每晚口服一次，連續治療3個月。

1.3 指標觀察 治療前和治療后3個月分別測定兩組肺功能指標第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)和用力肺活量(FVC)、肺動脈平均壓（Mean pulmonary artery pressure，PAPm）和肺動脈收縮壓（Pulmonary artery systolic pressure，PAPs）、血清CRP和NO水平等指標。

1.4 測定方法 肺功能測定采用日本捷斯特ST-95型肺功能儀測定FEV1%和FVC；PAPm和PAPs則用Sequoia512型多普勒超聲儀測定三尖瓣口最大反流速度V，根據簡化伯努利方程計算公式：PAP= 4V2+右房壓測定；血清CRP水平由貝克曼全自動特定蛋白儀采用散射比濁原理測得；血清NO水平采用固相夾心法酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗；以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 辛伐他汀對肺功能相關指標的影響 治療前兩組FEV1%和FVC差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組FEV1%和FVC較治療前明顯提高(P＜0.05)，但治療組較對照組改善更明顯(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后FEV1%、FVC變化結果比較(±s)

表1 兩組治療前后FEV1%、FVC變化結果比較(±s)

注：a表示與治療前比較，P＜0.05。

2.2 辛伐他汀對PAP的影響 治療前兩組PAPs和PAPm差異無統計學意義(P＞0.05)；治療3個月后兩組PAPs和PAPm明顯降低(P＜0.01和P＜0.05)，治療組較對照組降低更明顯(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后PAPs、PAPm變化結果比較(±s)

表2 兩組治療前后PAPs、PAPm變化結果比較(±s)

注：a表示與治療前比較，P＜0.05。

2.3 辛伐他汀對血清CRP、NO水平的影響 治療前兩組血清CRP、NO差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組CRP明顯降低而NO升高(P＜0.01），治療組較對照組改變更明顯(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清NO、CRP變化結果比較(±s)

表3 兩組治療前后血清NO、CRP變化結果比較(±s)

注：a表示與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

目前認為低氧性肺動脈高壓發生發展的主要病理生理基礎包括肺血管收縮、血管重構及原位血栓形成等。其中血管重建是肺動脈高壓發生的基礎，而肺血管收縮在肺動脈高壓的早期發揮極其重要作用；NO等的變化引起肺血管收縮和重構是引起肺動脈高壓的關鍵因素[2]。小氣道炎癥是COPD主要的病變和發病原因，也是促使肺動脈高壓形成的主要因素之一。近年來發現他汀類藥物除具有降脂作用外，還具有改善內皮功能、抗炎等一系列所謂的“多效性作用”，因此其在COPD并PAH中的治療作用日益受到重視，

COPD主要特征是氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，氣流受限與長期吸煙及其他有害顆粒等所致的肺部慢性炎癥有關[3]，而NO是維持血管內皮正常功能的重要因子之一，其在低氧性肺動脈高壓中的作用已得到證實。近年的研究發現，他汀類藥物有明顯降低肺動脈高壓的作用。他汀類藥物可以通過恢復肺動脈高壓體內的內皮型NO酶的表達[4-6]，從而提高肺動脈高壓的NO水平，發揮降低肺動脈高壓的作用；此外，他汀類藥物具有明顯的抗炎作用，主要表現在抑制肺組織及血管的炎癥[7-10]，這些作用包括降低多種血清炎癥標志物（如降低CRP濃度等)、減少白細胞遷移、減少炎癥因子的表達、加速嗜酸性粒細胞的凋亡、抑制小氣道炎癥反應等。C反應蛋白(CRP)是機體感染時明顯升高的一種急性時相蛋白，是反映機體感染的敏感指標。許多研究顯示，COPD患者的CRP水平升高，高靈敏度CRP和肺功能之間存在負相關性，而他汀類藥物能降低CRP的水平。

目前對COPD的治療主要以短效和長效β2受體激動劑松弛平滑肌和擴張氣道為主，現行COPD治療只能一定程度改善癥狀，卻不能從根本上改善患者肺功能，隨著病情進展，COPD患者肺功能及運動耐量將進行性下降。Alexeeff等[11]研究顯示，COPD患者使用他汀類藥物后，其FEV1%和平均下降程度均顯著低于不使用他汀類藥物組，差異均有統計學意義。Keddissi等[12]回顧性研究發現使用他汀類藥物組患者的肺功能下降程度顯著低于未使用他汀類藥物組患者，差異有統計學意義。

目前對于COPD合并肺動脈高壓的治療尚未有突破性進展，因此尋找新的、能有效降低肺動脈壓的方法和手段是當務之急。為此，本研究觀察了辛伐他汀對COPD患者肺動脈高壓的治療效果，以探討其療效及可能機制。我們的觀察結果顯示：辛伐他汀治療組和對照組FEV1%和FVC較治療前均有改善(P＜0.05)，但治療組較對照組改善更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)；兩組PAPm、PAPs、血清CRP均較治療前明顯下降、血清NO明顯升高(P＜0.01)，治療組較對照組更顯著，差異均有統計學意義(P＜0.05)。我們的結果證實辛伐他汀對COPD并肺動脈高壓患者有明顯療效，其作用機制可能通過提高血清NO水平、降低血清CRP水平、改善肺功能等降低肺動脈高壓。我們認為他汀類藥物對COPD并肺動脈高壓有較好的治療作用，但仍需多中心、大規模、雙盲、隨機等臨床實驗和動物實驗進一步證實。

[1]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30 (1):8-17.

[2]Zhou Q,Liao JK.Pleiotropic effects of statins.Basic research and clinical perspectives[J].Circ J,2010,74(5):818-826.

[3]Santo Tomas LH.Emphysema and chronic obstructive pulmonary disease in coal miners[J].Curr Opin Pulm Med,2011,17(2): 123-125.

[4]Nishimura T,Fau JL,Berry GJ,et al.Simvastatin attenuates smooth muscle neointimal proliferation and pulmonary hypertension in rats [J].Am J Respir Crit Care Med,2002,166:1403-1408．

[5] Rakotoniaina Z,Guerard P,Lirussi F.The protective effect of HMG-CoA reductase inhibitors against monocrotaline-induced pulmonary hypertension in the rat might not be a class effect:comparison of pravastatin and atorvastatin[J].Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol,2006,374(3):195-206．

[6]Murata T,Kinoshita K,Hori M,et al.Statin protects endothelial nitric oxide synthase activity in hypoxia-induced pulmonary hypertension[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(11):2335-2342．

[7]Hothersall E,Mc Sharry C,Thomson NC.Potential therapeutic role for statins in respiratory disease[J].Thorax Aug J,2006,61(8): 729-734.

[8]Jacobson JR,Barnard JW,Grigoryev DN,et al.Simvastatin attenuates vascular leak and inflammation in murine inflammatory lung injury[J].Am J Physiol Lung Cell Molphysiol,2005,288(6): 1026-1032.

[9]Yao J,Xiong M,Tang B,et al.Simvastatin attenuates pulmonary vascular remodelling by down-regulating matrix metalloproteinase-1 and-9 expression in a carotid artery-jugular vein shunt pulmonary hypertension model in rats[J].Eur J Cardiothorac Surg, 2012,42(5):121-127.

[10]Morimoto K,Janssen WJ,Fessler MB,et al.Lovastain enhances clearance of apoptotic cells(efferocytosis)with implications for chronic obstructive pulmonary disease[J].J Immunol,2006,176 (12):7657-7665.

[11]Alexeeff SE,Litonjua AA,Sparrow D,et al.Statin use reduces decline in lung function:VA Normative Aging Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):742-747.

[12]Keddissi JI,Younis WG,Chbeir EA,et al.The use of statins and lung function in current and fomer smokers[J].Chest,2007,132 (6):1764-1771.

Curative effect of simvastatin in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary arterial hypertension.

SUN Juan,DING Yi-peng.Emergency
Department,People’s Hospital of Hainan Province,Haikou 570102,Hainan,CHINA

Objective To observe the clinical effect of simvastatin in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)complicated with pulmonary arterial hypertension(PAH).MethodsEighty patients with COPD complicated with PAH were assigned randomly into two groups:the treatment group and the control group,with 40 cases in each group.The patients in the control group

conventional treatment,while those in the treatment group were given simvastatin besides conventional treatment.The FEV1%,FVC,mean pulmonary artery pressure(PAPm),systolic pulmonary artery pressure(PAPs),serum C-reactive protein(CRP)and nitric oxide (NO)level were observed before and after 3 months of treatment.ResultsAfter 3 months of treatment,the levels of FEV1%,FVC in the two groups were all significantly improved(P＜0.05),but the improvement in the treatment group was more significantly than that in the control group(P＜0.05).PAPm,PAPs and serum CRP decreased significantly in two groups,while NO increased significantly(P＜0.05).The treatment group improved more significantly than the control group(P＜0.01).ConclusionSimvastatin can significantly improve lung function and HPH in patients with COPD complicated with PAH.It can reduce pulmonary hypertension through inhibiting inflammatory reaction,increasing the content of NO,and improving endothelial function.

Simvastatin;Chronic obstructive pulmonary disease(COPD);Hypertension;Pulmonary arterial hypertension(PAH)

R563

A

1003—6350（2014）02—0164—03

2013-08-28)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0063