兒童自身免疫甲狀腺病血清TSAb及TSBAb檢測臨床意義探討

何 娟劉戈力 劉婷婷楊箐巖鄭榮秀

兒童自身免疫甲狀腺病血清TSAb及TSBAb檢測臨床意義探討

何 娟1劉戈力2△劉婷婷1楊箐巖2鄭榮秀2

目的 探討促甲狀腺激素受體刺激性抗體（TSAb），促甲狀腺激素受體刺激阻斷性抗體（TSBAb）在兒童Graves?。℅D）、橋本甲狀腺炎（HT）診治過程中的臨床價值與意義。方法88例治療時間小于6個月的自身免疫甲狀腺?。ˋITD）兒童分為GD 55例（GD組）和HT 33例（HT組），選擇同期健康兒童38例（正常組）作為對照。分別用人血清TSAb和TSBAb ELISA試劑盒檢測3組血清TSAb、TSBAb的水平，比較3組血清TSAb、TSBAb的差異，并分析血清TSAb、TSBAb之間的相關性及其與血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、超敏促甲狀腺素（TSH）的關系。結(jié)果GD組血清TSAb水平高于HT組和正常組（均P＜0.05）；HT組血清TSBAb水平高于正常組（P＜0.05）；血清TSAb與TSBAb無相關性（P＞0.05），血清TSAb、TSBAb與FT3、FT4、TSH均無相關性（均P＞0.05）。結(jié)論TSAb、TSBAb分別與兒童GD、HT的發(fā)病密切相關，在GD和HT的診斷和治療中有重要的臨床價值。

格雷夫斯?。粯虮静。淮偌谞钕偌に厥荏w刺激性抗體；促甲狀腺激素受體刺激阻斷性抗體；自身免疫甲狀腺??；兒童

甲狀腺疾病是兒科常見的內(nèi)分泌疾病，自身免疫性甲狀腺病（autoimmune thyroid disease,AITD）是兒童甲狀腺功能異常的主要原因。兒童AITD主要包括Graves病（Graves’disease,GD）和橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis,HT），在女童中發(fā)病率為2％，在男童中發(fā)病率為0.2％，在青春期達發(fā)病的高峰[1]。AITD兒童血清中存在針對甲狀腺細胞促甲狀腺激素（TSH）受體的特異性抗體，即TSH受體抗體（TRAb），按功能主要分為TSH受體刺激性抗體（TSAb）和TSH受體刺激阻斷性抗體（TSBAb）。研究表明在成人95％～96％未經(jīng)治療的GD患者TRAb陽性[2]，TSAb是GD的主要病因，與GD的發(fā)病有密切關系。TSBAb是自身免疫性甲狀腺炎甲狀腺功能減退（甲減）和原發(fā)性甲減的重要原因之一；2％的先天性甲減是由TSBAb引起的[1]。本文對88例AITD兒童血清TSAb、TSBAb分別檢測，探討其在兒童AITD診治過程中的臨床價值及意義。

1 對象與方法

1.1 對象及分組 為2014年1月—6月就診于我院兒科門診的AITD患兒88例。GD診斷標準：（1）臨床甲亢癥狀和體征。（2）甲狀腺彌漫性腫大（觸診和B超證實），少數(shù)病例可以無甲狀腺腫大。（3）血清TSH降低，甲狀腺激素升高。（4）眼球突出和其他浸潤性眼征。（5）脛前黏液性水腫。（6）甲狀腺TSH受體抗體（TRAb或TSAb）陽性。以上標準中，（1）、（2）、（3）項為診斷必備條件，（4）、（5）、（6）項為診斷輔助條件。HT診斷標準：（1）彌漫性甲狀腺腫大。（2）血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）顯著增高。治療時間小于6個月GD甲亢兒童（GD組）55例；治療時間小于6個月HT兒童（HT組）33例；正常組38例，均為健康兒童，無甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)、癥狀、體征，且實驗室檢查游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH、及肝腎功能均在正常參考值范圍內(nèi)。3組年齡、性別比例差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

1.2 檢測方法 使用SIEMENS公司ADVIA CENTAUR化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒檢測血清FT3、FT4、TSH；ELISA方法檢測血清TSAb、TSBAb，TSAb ELISA試劑盒和TSBAb ELISA試劑盒由天津醫(yī)科大學總醫(yī)院核醫(yī)學實驗室提供，酶標分析儀為芬蘭Lab公司生產(chǎn)的SERIAL RS-232 C型，檢測方法參考文獻[3]。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用統(tǒng)計學軟件包SPSS 17.0分析，數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD法；相關性分析采用線性相關分析。檢驗水準α=0.05。

Tab.1 Comparison of basic data between three groups表1 各組間基本資料的比較

2 結(jié)果

2.1 各組間血清FT3、FT4、TSH、TSAb、TSBAb比較 GD組血清FT3、FT4均高于HT組和正常組（均P＜0.05），HT組和正常組比較差異無統(tǒng)計學意義。HT組血清TSH水平高于GD組和正常組，GD組低于正常組（均P＜0.05）。GD組血清TSAb水平高于HT組和正常組（均P＜0.05），HT組和正常組比較差異無統(tǒng)計學意義。HT組血清TSBAb水平高于正常組（P＜0.05），GD組與正常組、HT組差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.2 相關性分析 88例AITD患兒血清TSAb與TSBAb無相關性（r=0.020，P＞0.05）；TSAb與FT3、FT4、TSH均無相關性（r分別為0.142、0.086、-0.308，均P＞0.05）；TSBAb與FT3、FT4、TSH均無相關性（r分別為-0.038、-0.087、0.070，均P＞0.05）。

3 討論

TRAb檢測被廣泛應用于GD的診斷、治療監(jiān)測及其他甲狀腺毒癥的鑒別[4]。由于檢測技術受限，TSAb、TSBAb的分別檢測在GD和HT診治過程中的臨床意義與價值有待于進一步研究。有研究認為GD是由TSAb與TSH受體（TSHR）結(jié)合，導致甲狀腺濾泡細胞增生，血管分布增加，過度合成和分泌甲狀腺激素，進而引起甲狀腺功能亢進[5]。本研究結(jié)果顯示：GD組血清TSAb水平高于HT組和正常組，而HT組和正常組血清TSAb水平差異無統(tǒng)計學意義，提示TSAb與兒童GD發(fā)病有密切關系，這與TSAb是造成Graves甲狀腺功能亢進的主要致病因素觀點一致。因少數(shù)HT也可表現(xiàn)出甲亢狀態(tài)，有典型甲亢的臨床表現(xiàn)，TSAb在鑒別GD甲亢和HT甲亢方面有重要的臨床價值。

TSBAb和HT的關系尚不明確，有研究認為HT甲減是因TSBAb阻礙TSH與受體的結(jié)合而使甲狀腺持續(xù)受到損害，導致甲狀腺腫大和甲減[6]。本研究結(jié)果顯示：HT組血清TSBAb水平高于正常組，提示TSBAb與兒童HT的發(fā)病有關，可能是HT兒童發(fā)生甲減的一個重要因素；也表明了TSBAb在HT診斷中的重要臨床價值。但GD組與HT組相比差異無統(tǒng)計學意義，提示TSBAb不具有鑒別診斷特異性。GD組與正常組相比差異無統(tǒng)計學意義，這可能與患兒一經(jīng)確診就立即進行藥物治療且藥物治療影響了TSBAb水平有關。

隨著人們發(fā)現(xiàn)HT和GD可伴隨發(fā)生，且GD患者可自發(fā)性發(fā)生HT伴甲減。有人提出HT和GD為同一種疾病，體內(nèi)同時存在TSAb、TSBAb，臨床表現(xiàn)由TSAb、TSBAb的平衡關系決定的，TSAb占主導作用時表現(xiàn)為甲亢，TSBAb占主導作用時，表現(xiàn)為甲減[7]。Morgenthaler等[8]研究表明在GD患者體內(nèi)TSAb、TSBAb有相似的低濃度高親和力特點，且在TSHR的結(jié)合位點也相似。Ochi等[9]通過對動物體內(nèi)TSAb、TSBAb的研究，提出TSBAb可能是TSAb前體的假說。但是本研究對AITD患兒血清TSAb、TSBAb分別檢測后并對其行相關性分析發(fā)現(xiàn)：TSAb 與TSBAb無相關性，說明TSAb與TSBAb之間關系十分復雜，有待于深入研究。TSAb、TSBAb水平反映了體內(nèi)自身免疫狀態(tài)；FT3、FT4、TSH直接反映了甲狀腺功能狀態(tài)。本研究顯示，TSAb、TSBAb與FT3、FT4、TSH均無相關性，有待于擴大樣本量，延長觀察時間后進一步研究。

Tab.2 Comparison of serum FT3,FT4,TSH, TSAb and TSBAb between three groups表2 各組間血清FT3、FT4、TSH、TSAb、TSBAb比較（±s）

Tab.2 Comparison of serum FT3,FT4,TSH, TSAb and TSBAb between three groups表2 各組間血清FT3、FT4、TSH、TSAb、TSBAb比較（±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；a與正常組比較，b與GD組比較，P＜0.05

組別正常組GD組HT組F n 38 55 33 FT3(pmol/L) 6.304±0.707 8.934±5.109a6.241±1.183b9.155＊＊FT4(pmol/L) 17.019±1.906 21.172±10.726a17.343±4.879b4.312＊組別正常組GD組HT組F n 38 55 33 TSH(μIU/L) 2.638±1.432 1.154±1.658a15.510±5.854ab18.247＊＊TSAb(A450) 0.513±0.120 0.750±0.113a0.459±0.183b56.442＊＊TSBAb(A450) 0.478±0.137 0.534±0.107 0.560±0.181a3.844＊＊

[1]Balucan FS,Morshed SA,Davies TF.Thyroid autoantibodies in pregnancy:their role,regulation and clinical relevance[J].J Thyroid Res,2013,2013:182472.

[2]Z?phel K,Roggenbuck D,Schott M.Clinical review about TRAb assay's history[J].Autoimmun Rev,2010,9(10):695-700.

[3]Li N,Fang PH,Zhang YL,et al.A novel human TSHR antibody ELISA using recombinant extracellular domain fragments of human TSH receptor as antigen and initial clinical evaluation[J].Chinese Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,2009,29(5): 348-351.[李寧,方佩華,張艷麗,等.重組人TSHR片段蛋白建立人TRAb ELISA及臨床應用[J].中華核醫(yī)學雜志,2009,29(5):348-351.]

[4]Smith BR,Sanders J,Furmaniak J.TSH receptor antibodies[J].Thyroid,2007,17(10):923-938.

[5]Léger J,Kaguelidou F,Alberti C,et al.Graves’disease in children [J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2014,28(2):233-243.

[6]Brown RS.Autoimmune thyroiditis in childhood[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol,2013,5(Suppl 1):45-49.

[7]Morshed SA,Ando T,Latif R,et al.Neutral antibodies to the TSH receptor are present in Graves’disease and regulate selective signaling cascades[J].Endocrinology,2010,151(11):5537-5549.

[8]Morgenthaler NG,Ho SC,Minich WB.Stimulating and blocking thyroids stimulating hormone(TSH)receptor autoantibodies from patients with Graves’disease and autoimmune hypothyroidism have very similar concentration,TSH receptor affinity,and binding sites [J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(3):1058-1065.

[9]Ochi Y,Kajita Y,Hachiya T,et al.A novel hypothesis for the etiology of Graves’disease:TSAb may be thyroid stimulating animal IgG-like hormone and TBAb may be the precursor of TSAb[J].Medical Hypotheses,2012,78(6):781-786.

（2014-06-25收稿 2014-07-24修回）

（本文編輯 李國琪）

Clinical Significance of Serum TSAb and TSBAb in Children with Autoimmune Thyroid Disease

HE Juan1,LIU Geli2△,LIU Tingting1,YANG Qingyan2,ZHENG Rongxiu2
1 Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Department of Pediatric,General Hospital of Tianjin Medical University
△

E-mail:liugeli2001@126.com

ObjectiveTo study clinical value and significance of thyroid receptor stimulating antibody(TSAb)and thyroid stimulating-blocking antibody(TSBAb)on diagnosis and treatment for children with Graves’disease(GD)and Hashimoto’s thyroiditis(HT).MethodsEighty-eight children with autoimmune thyroid disease(AITD)and treatment time less six months were divided into GD group(n=55)and HT group(n=33).Thirty-eight healthy children were used as control(Normal group).Human serum TSAb ELISA kit and human TSBAb ELISA kit were used to detect the serum TSAb and serum TSBAb in three groups.The serum levels of TSAb and TSBAb were compared between three groups.The correla-tion between TSAb and TSBAb,TSAb/TSBAb and free triiodothyronine three(FT3),free thyroxine(FT4),ultra sensitive thyroid stimulating hormone(TSH)were analyzed.ResultsThe serum level of TSAb was significantly higher in GD group than that of HT group and Normal group(P＜0.05).The serum level of TSBAb was significantly higher in HT group than that of Normal group(P＜0.05).There was no significant correlation between serum TSAb and serum TSBAb(P＞0.05).There were no significant correlation between serum TSAb,TSBAb and FT3,FT4,TSH(P＞0.05).ConclusionTSAb and TSBAb are related to the pathogenesis of GD and HT in children.TSAb and TSBAb have an important clinical value in the diagnosis and treatment for children with GD and HT.

Graves disease;Hashimoto disease;TSAb;TSBAb;autoimmune thyroid disease;child

R725.81

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.013

1天津醫(yī)科大學研究生院（郵編300070）；2天津醫(yī)科大學總醫(yī)院兒科△

E-mail:liugeli2001@126.com