心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關性研究進展

張雨　李振山

【摘要】 隨著影像技術的發展，心周脂肪組織作為腹腔內臟脂肪組織的一種特殊形式，越來越受到重視。盡管在評定心周脂肪諸多臨床研究較少，但是通過雙源CT、MRI及心臟超聲檢查等影像技術，多能證實心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化具有重要相關性。本文在參閱大量國內外研究文獻的基礎上，對心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關性的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 心周脂肪組織； 冠狀動脈粥樣硬化； 雙源CT； MRI； 心臟超聲檢查

隨著人們生活水平的提高，冠狀動脈粥樣硬化已成為臨床上常見的、危害性大的一種心血管疾病，臨床研究證實，腹腔內臟脂肪與冠心病等心血管疾病的發生、發展具有相關性，是導致冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[1]。心周脂肪組織（Perieardial adipose tissue， PAT）是包繞于心臟周圍的腹腔內臟脂肪，包括心包膜內及心包膜外的全部脂肪含量，具有特有的解剖優勢以及代謝活性，能夠迅速強化血管粥樣硬化效應，表明其可能在冠狀動脈粥樣硬化的發生及進展中起到重要作用[2]。隨著影像技術的發展，心周脂肪組織作為腹腔內臟脂肪組織的一部分，越來越受到重視。目前對評定PAT與冠心病研究報道較少，大多是針對心外膜脂肪（EAT）的研究，已有文獻記載，PAT與EAT具有很好的相關性，但是PAT與EAT體積相比，EAT體積的可重復性較差。目前可通過MRI、CT及超聲心動圖等影像學技術檢測PAT的體積、容積、厚度等相關指標。諸多臨床研究表明，通過雙源CT、MRI及心臟超聲檢查等影像技術，多能證實心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化具有重要相關性，可將PAT視為冠心病的危險標記物及預測冠心病的重要指標。本文在參閱大量國內外研究文獻的基礎上，對心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關性的研究進展進行綜述。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一組稱為動脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種，各種動脈硬化的共同特點是動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。動脈粥樣硬化的特點是受累動脈的病變從內膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質和復合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變，繼發性病變尚有斑塊內出血、斑塊破裂及局部血栓形成（稱為粥樣硬化-血栓形成）。現代細胞和分子生物學技術顯示動脈粥樣硬化病變具有巨噬細胞游移、平滑肌細胞增生，大量膠原纖維、彈力纖維和蛋白多糖等結締組織基質形成，以及細胞內、外脂質積聚的特點。由于在動脈內膜積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，因此稱為動脈粥樣硬化。鑒于動脈粥樣硬化雖僅是動脈硬化的一種類型，但因臨床上多見且意義重大，因此習慣上簡稱之“動脈硬化”，多指動脈粥樣硬化。本病病因尚未完全確定，研究表明，本病是多病因的疾病，即多種因素作用于不同環節所致，這些因素稱為危險因素。以下僅介紹幾項。

1.1 血脂異常 脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，臨床資料表明，動脈粥樣硬化常見于高膽固醇血癥[3]。實驗動物給予高膽固醇飼料可以引起動脈粥樣硬化。近年的研究發現，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇或極低密度脂蛋白膽固醇增高，相應的載脂蛋白B增高；高密度脂蛋白膽固醇減低，載脂蛋白A降低都被認為是危險因素。此外，脂蛋白（a）增高也可能是獨立的危險因素。在臨床實踐中，以TC及LDL-C增高最受關注。

1.2 高血壓 臨床及尸檢資料表明，高血壓患者動脈粥樣硬化發病率明顯增高[4]。60%～70%的冠脈粥樣硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3～4倍。收縮壓和舒張壓增高都與本病密切相關，可能由于高血壓時，動脈壁承受較高的壓力，內皮細胞損傷，LDL-C易于進入動脈壁，并刺激平滑肌細胞增生，引發動脈粥樣硬化。

1.3 糖尿病和糖耐量異常 糖尿病患者中不僅本病發病率較非糖尿病者高出數倍，且病變進展迅速。本病患者糖耐量減低者也十分常見。糖尿病者多伴有高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥，如再伴有高血壓，則動脈粥樣硬化的發病率明顯增高。糖尿病患者還常有凝血第Ⅷ因子增高及血小板功能增強，加速動脈粥樣硬化血栓形成和引起動脈管腔的閉塞。近年的研究認為，胰島素抵抗與動脈粥樣硬化的發生有密切關系，2型糖尿病患者常有胰島素抵抗及高胰島素血癥伴發冠心病。

1.4 肥胖 標準體重（kg）=身高（cm）-105（或110）；體重指數（BMI）=體重（kg）/身高（m2）。超過標準體重20%或BMI>24者稱肥胖癥。肥胖也是動脈粥樣硬化的危險因素。肥胖可導致血漿甘油三酯及膽固醇水平的增高，并常伴發高血壓或糖尿病，近年研究認為肥胖者常有胰島素抵抗，導致動脈粥樣硬化的發病率明顯增高。

1.5 吸煙 與不吸煙者比較，吸煙者本病的發病率和病死率增高2～6倍，且與每日吸煙的支數呈正比。被動吸煙也是危險因素。吸煙者血中碳氧血紅蛋白濃度可達10%～20%。動脈壁內氧合不足，內膜下層脂肪酸合成增多，前列環素釋放減少，血小板易在動脈壁黏附聚集。此外，吸煙還可使血中HDL-C的原蛋白量降低，血清膽固醇含量增高，以致易患動脈粥樣硬化。另外，煙草所含尼古丁可直接作用于冠狀動脈和心肌，引起動脈痙攣和心肌受損。

對本病發病機制，曾有多種學說，包括脂質浸潤學說、血栓形成學說、平滑肌細胞克隆學說等。近年多數學者支持“內皮損傷反應學說”，認為本病各種主要危險因素最終都損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成是動脈對內皮、內膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應的結果[5]。動脈內膜受損可為功能紊亂或解剖損傷。在長期血脂異常等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內皮進入管壁內膜，并氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇（ox LDL-C），對動脈內膜造成進一步損傷；單核細胞和淋巴細胞表面特性發生變化，黏附因子表達增加，黏附在內皮細胞上的數量增加，并從內皮細胞之間移入內膜下稱為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox LDL-C，轉變為泡沫細胞形成最早的粥樣硬化病變脂質條紋。巨噬細胞能氧化LDL-C、形成過氧化物和超氧化離子，充滿氧化修飾脂蛋白的巨噬細胞合成分泌很多生長因子和促炎介質，包括血小板源生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（PGF）、腫瘤壞死因子-α和白介素（IL）-1，促進斑塊的生長和炎癥反應。進入內膜的T細胞識別巨噬細胞和樹突狀細胞提呈的抗原（如修飾的脂蛋白和病原體）同時被激活，產生具有強烈致動脈粥樣硬化的細胞因子，如干擾素-γ、TNF和淋巴毒素等。在PDGF和FGF的作用下，平滑肌細胞（SMC）從中膜遷移至內膜并增殖，也可吞噬脂質成為泡沫細胞的另一重要來源。在某些情況下，SMC在凝血酶等強力作用下發生顯著增殖，并合成和分泌膠原、蛋白多糖和彈性蛋白等，構成斑塊基質[6]。在上述生長因子和促炎介質作用下，脂質條紋演變為纖維脂肪病變及纖維斑塊。而LDL-C抗體和調節性T細胞分泌的IL-1和轉化生長因子-β具有抗動脈粥樣硬化的作用。在血流動力學發生變化的情況下，如血壓增高、血管局部狹窄所產生的湍流和切應力變化等，促使動脈內膜內皮細胞回縮、連續性中斷，暴露內皮下組織、激活血液中的血小板，在內膜發生黏附、聚集，形成附壁血栓[7]。活化的血小板進一步釋放許多細胞因子，促進粥樣硬化病變中的SMC的增殖。endprint

2 心周脂肪組織的解剖及生理基礎

PAT組織可分為心外膜脂肪組織、心包內脂肪組織以及心包外縱隔內脂肪組織，心外膜脂肪組織是分布于心肌表層，位于心肌與心包臟層之間，與心肌間并無明確的肌肉筋膜存在，其供血由冠狀動脈的分支完成。心外膜脂肪組織主要分布于房室溝、室間溝及右心室，并延伸到心尖部，與心肌及心臟周圍的冠狀動脈有著密切聯系[8]。心包內脂肪組織位于心包囊內，其供血由乳內動脈分支及心包膈動脈完成。整個PAT組織靠近冠狀動脈的外膜分布，鄰近心肌組織，與心肌具有相同的血液供應系統[9]，這種特殊的解剖組織學特點，使得PAT可通過自分泌及旁分泌方式作用于心肌，從而調節心臟局部功能及形態、打破冠狀動脈之間的平衡狀態，在動脈粥樣硬化進程中起到促進作用[10]。PAT組織可分泌多種激素和細胞因子，如抵抗素、白細胞介素-6、脂聯素、游離脂肪酸及神經生長因子等，并促進合成活性脂肪細胞因子，這些因子與粥樣硬化及血栓形成有關。在PAT含量正常的情況下，這些脂肪細胞因子可通過調節心臟的脂肪酸含量，調整心臟的代謝平衡，而PAT含量異常時，這些脂肪細胞因子就會引起心臟一系列代謝紊亂，從而導致冠心病的發生，Wens等[11]通過研究得出結論，脂肪細胞因子可能參與了冠狀動脈粥樣硬化的發生。

3 心周脂肪組織的檢測方式

目前影像學發展至今，最主要用于檢測PAT組織的檢測方式主要包括3種方法，即螺旋CT、MRI以及心臟超聲，3種方法各具有優勢及局限性，由此可見，最簡單無創傷的準確測量PAT脂肪體積的方法顯得尤為重要。CT及MRI可通過檢測心周脂肪組織的體積來進行心周脂肪的定量評估，與心臟超聲及MRI比較，多層螺旋CT的優勢表現為，能夠一次性獲取心臟及冠狀動脈的全部信息，其優勢是可以在工作站的后處理器上多次反復的測量，多層CT分辨率高，均在毫米以下，是測量PAT體積最精確的工具[12]。目前雙源CT的應用，大大提高了心臟冠狀動脈血管造影技術。CT掃描存在一定的輻射性，但通過心臟非增強CT掃描測定PAT容量，可降低輻射劑量，是目前測定PTA組織及心包脂肪含量的金標準。MRI還能測定心肌內甘油三酯的含量。CT及MRI價格高，因此普及受限。與其比較，心臟超聲通過測量心外膜脂肪組織的厚度及三維重建技術的脂肪體積來觀察右心室游離壁處的心臟脂肪厚度，由于操作簡單易行，無輻射，且費用較低，因而普及率較高，是監測右心室游離壁脂肪厚度的可靠手段[13]。Iacobellis等[14]研究并首次報道了使用心臟超聲測量右心室前壁PAT厚度，結果發現，PAT厚度不僅與MRI測量的內臟脂肪數量相關，還與MRI測量的PAT體積相關，與王璟等[15]的研究結果一致。但由于心臟超聲易受心臟不同位置的影響，而增加誤差發生率，因此心臟超聲不能準確測量PAT體積，故存在一定的局限性。因而綜合比較，CT為目前監測PAT的較理想手段。

4 心周脂肪組織與冠狀動脈硬化高危因素的相關性

劉瑛琪等[12]將1102例冠心病待診患者通過雙源CT進行PAT測定，測定前記錄所有患者的身高、體重、腰圍、臀圍、血壓、血糖及血脂等代謝危險因素，結果表明，PAT容量隨著代謝危險因素數目的增加而呈上升趨勢，不同代謝危險因素數目患者組間比較差異具有顯著統計學意義（P<0.01），因而指出，PAT容量的增加，提示患者代謝紊亂的程度增加，其患有冠狀動脈粥樣硬化的風險增加。劉瑛琪等[16]的另一篇研究報道，使用雙源64排螺旋CT可以評價PAT組織含量與冠狀動脈粥樣硬化之間的關系，通過對1102例懷疑冠心病的患者行雙源CT檢查，測定冠狀動脈積分及PAT含量，結果可見，冠狀動脈超過50%的狹窄組PAT容量比不足50%的狹窄組明顯增加，PAT容量隨病變冠狀動脈支數的增加而上升，表明PAT容量增加與冠狀動脈粥樣硬化的發生有關，以體質量指數、腰圍、低密度脂蛋白水平等高危因素升高為主，這些危險因素最終導致冠狀動脈粥樣硬化的形成。王璟等[15]通過雙源CT對221例患者進行PAT體積測定，同時進行冠脈造影檢查確診是否冠心病，結果發現，男性PAT體積明顯大于女性，確診冠心病患者的PAT體積顯著大于非冠心病患者，且PAT體積與患者的腰圍、BMI、血脂等冠心病高危因子高度相關，表明PAT體積與冠狀動脈硬化的發生具有高度相關性，王璟等[17]在另一項研究中，亦發現PAT體積對冠狀動脈硬化病變程度具有很好的預測性，其價值優于腰圍及BMI。

5 展望

近年來，通過測定心周脂肪組織預測冠狀動脈硬化成為PAT的研究熱點，很多文獻都指出通過CT、心臟超聲及MRI測定PAT容量、體積等對于預測冠狀動脈粥樣硬化具有很好的預測價值，PAT與冠狀動脈粥樣硬化相關是眾多研究結果的一致結論[12，18]。但值得注意的是，對于某些方面國內外研究結果并不一致。對于PAT體積與鈣化積分及Gensini冠狀動脈評分的關系上，王璟等[17]研究結果顯示，冠心病患者的PAT體積與鈣化積分呈正相關，是影響Gensini積分的獨立危險因子，另一篇研究結果則相反[12]，PAT容量與鈣化積分及Gensini積分無明顯相關。Chaowalit等[19]使用心臟超聲測量右心室游離壁心包脂肪的厚度，結果發現心包脂肪厚度并不能反映冠心病的嚴重程度；Gorter等[20]使用DSCT測定心周脂肪容量，發現心周脂肪容量并不能反映冠狀動脈硬化的嚴重程度，只有在BMI不足27 kg/m2的冠心病患者中才具有相關性。導致上述研究結果不一致的原因，考慮與所選擇樣本量的大小、納入研究樣本的標準、測量工具、以及統計學軟件的不同有一定關系，尚需進一步進行深入研究。對于作為測定PAT組織及心包脂肪含量金標準的CT技術來說，其掃描技術會不斷改進，輻射量也會逐漸減少，有望成為將來預測心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關性的最佳選擇。

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（收稿日期：2014-02-21） （本文編輯：王宇）endprint