腎移植受者使用不同劑量依維莫司聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的臨床療效及安全性薈萃分析

毛棉 蔣剛 蔣學(xué)華

腎移植是終末期腎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為受者帶來(lái)較透析治療更好的生存質(zhì)量、更高的生存率和更低的治療費(fèi)用［1-2］。腎移植受者需要終身服用免疫抑制劑，臨床推薦的維持治療方案需聯(lián)合使用鈣調(diào)磷酸抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)和抗增殖藥物，包含(或不包含)糖皮質(zhì)激素。但是，含CNI的免疫抑制方案會(huì)導(dǎo)致腎損害、糖尿病、高血壓、血脂異常、胃腸道反應(yīng)以及痤瘡等不良反應(yīng)，特別是慢性移植腎腎病可能導(dǎo)致移植腎失功或移植失敗［3］。依維莫司是一種雷帕霉素靶蛋白抑制劑，能預(yù)防器官移植后的排斥反應(yīng)，特別是可以預(yù)防有輕至中度排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的成年腎移植受者出現(xiàn)排斥反應(yīng)。與CNI 腎毒性不同，依維莫司具有腎臟保護(hù)的優(yōu)勢(shì)［4］。因此，依維莫司聯(lián)合CNI 的免疫抑制方案，可以降低免疫抑制劑的用量，從而達(dá)到低腎毒性并減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，尚無(wú)腎移植術(shù)后不同濃度依維莫司聯(lián)合CNI 對(duì)于免疫抑制的有效性和安全性的評(píng)價(jià)。本文采用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理、安全使用依維莫司聯(lián)合CNI 提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，語(yǔ)種限定為英文和中文;②試驗(yàn)對(duì)象為腎移植受者;③采用不同劑量依維莫司聯(lián)合CNI 或其他藥物的免疫抑制方案。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)設(shè)計(jì)非RCT;②涉及其他器官聯(lián)合移植的受者;③胃腸道功能障礙影響藥物吸收的受者;④移植術(shù)前5 年有惡性腫瘤史的受者;⑤孕婦及兒童受者;⑥數(shù)據(jù)不完整。

1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、EMBASE、SCI、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索方式采用MeSH 主題詞與自由詞聯(lián)合搜索，中文檢索詞為依維莫司、腎移植、隨檢對(duì)照試驗(yàn)，英文檢索詞為everolimus，renal transplantation，randomized controlled trial，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2014 年1 月。對(duì)于同一RCT 的不同隨訪時(shí)間報(bào)道均納入本研究。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:分配方案隱藏、隨機(jī)序列產(chǎn)生、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚。對(duì)每項(xiàng)評(píng)價(jià)條目根據(jù)偏倚度大小進(jìn)行標(biāo)記，分別為低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 考察療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)

療效指標(biāo)包括活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、移植物失功、受者死亡情況、肌酐清除率以及血清肌酐水平。安全性指標(biāo)包括治療中斷率、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓以及腫瘤的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行薈萃分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;若P ＞0.10，采用固定效應(yīng)模型。同時(shí)觀察I2，若I2＞0，無(wú)論P(yáng) 值大小，均需采用2 種效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。對(duì)分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及95%CI表示合并效應(yīng)量，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(mean difference，MD)及95%CI 表示合并效應(yīng)量，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢索到857 篇文獻(xiàn)，初步納入47 篇。進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入7 項(xiàng)RCT 共7 篇報(bào)道［5-11］，包含受者1 932 例受者，見(jiàn)表1。根據(jù)依維莫司使用劑量的區(qū)別，分為低劑量和高劑量依維莫司組。7 項(xiàng)RCT 的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.2 療效指標(biāo)的薈萃分析結(jié)果

2.2.1 活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)

納入的7 項(xiàng)RCT 均報(bào)道了不同劑量依維莫司組間發(fā)生急性排斥反應(yīng)的情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=4.74，P ＞0.10)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。薈萃分析顯示:腎移植術(shù)后低劑量和高劑量依維莫司組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為19.3%和18.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR =1.02，95%CI:0.85 ～1.22，P ＞0.05)。

表1 7 項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料

表2 7 項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.2 移植物失功

納入的7 項(xiàng)RCT 均報(bào)道了不同劑量依維莫司組間移植物失功發(fā)生情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=11.25，P ＞0.10)，故采用固定效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行合并分析。薈萃分析顯示:隨訪期內(nèi)低劑量和高劑量依維莫司組移植物失功的發(fā)生率分別為6.2%和7.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.81，95%CI:0.58 ～1.13，P ＞0.05)。

2.2.3 受者死亡情況

納入的7 項(xiàng)RCT 均報(bào)道了不同劑量依維莫司組間受者死亡情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=4.09，P ＞0.10)，故采用固定效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行合并分析。薈萃分析顯示:隨訪期內(nèi)低劑量與高劑量依維莫司組的受者死亡率分別是3.9%和4.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.79，95%CI:0.53 ～1.20，P ＞0.05)。

2.2.4 肌酐清除率

納入的7 項(xiàng)RCT 中有4 項(xiàng)研究［6，7，10-11］報(bào)道了不同劑量依維莫司組間肌酐清除率差異，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q =1.70，P ＞0.10)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。薈萃分析顯示:低劑量依維莫司組肌酐清除率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.76，95%CI:0.38 ～5.15，P ＜0.05)。

2.2.5 血清肌酐水平

納入的7 項(xiàng)RCT 中有4 項(xiàng)研究［6，7，10-11］報(bào)道了不同劑量依維莫司組間血清肌酐水平的差異，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q =7.14，P =0.07)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。薈萃分析顯示:低劑量和高劑量依維莫司組的血清肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD= －3.14，95%CI:－15.62 ～9.34，P ＞0.05)。

2.3 安全性指標(biāo)的薈萃分析結(jié)果

對(duì)納入RCT 的安全性指標(biāo)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示低劑量比高劑量依維莫司組治療中斷率和貧血的發(fā)生率更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 值=0.86和0.81，95%CI:0.75 ～0.98 和0.70 ～0.93，P 均＜0.05)。白細(xì)胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓和腫瘤的發(fā)生率兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 不同劑量依維莫司組間安全性指標(biāo)的薈萃分析

3 討 論

腎移植術(shù)后受者的免疫抑制方案中常包含CNI，其效果明確，但CNI 不良反應(yīng)眾多，特別是腎毒性較大，易導(dǎo)致慢性移植腎腎病。為此，臨床上常在使用CNI 的基礎(chǔ)上聯(lián)合腎毒性較低的依維莫司，以降低免疫抑制劑的用量。依維莫司可以抑制急性和慢性同種異體移植排斥反應(yīng)，可與胞漿內(nèi)他克莫司結(jié)合蛋白-12 形成復(fù)合物，可逆地抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物［12］。依維莫司還可抑制白細(xì)胞介素介導(dǎo)的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞的增殖與分化，同時(shí)介導(dǎo)包括纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的其他細(xì)胞的增殖與分化［13］。依維莫司口服吸收迅速，達(dá)到血藥濃度峰值的時(shí)間為1.3 ～1.8 h，7 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其穩(wěn)態(tài)峰、谷濃度以及血藥濃度－時(shí)間曲線下面積均與劑量相關(guān)。對(duì)于成年人，依維莫司的藥代動(dòng)學(xué)與年齡、體質(zhì)量及性別無(wú)關(guān)。但是對(duì)于兒童，需要根據(jù)體質(zhì)指數(shù)調(diào)整劑量［14］。服藥后，76% ～83%的依維莫司分布于紅細(xì)胞并與血漿蛋白結(jié)合。依維莫司在小腸和肝臟可轉(zhuǎn)化為11 種代謝產(chǎn)物，在血中的主要代謝產(chǎn)物是羥基依維莫司、二羥基依維莫司、二甲基依維莫司和開(kāi)環(huán)的依維莫司。大約98%的依維莫司代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁分泌，只有2%經(jīng)尿液排出。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)，依維莫司表觀清除率為8.8 L/h，平均消除半衰期為5 ～24 h［15］。在腎移植受者所用的劑量范圍內(nèi)，依維莫司血藥濃度與所服劑量成正比，與血藥濃度－時(shí)間曲線下面積成線性關(guān)系［16-17］。因此，血藥濃度可以作為依維莫司總暴露量的替代標(biāo)記。本研究薈萃分析顯示:在與CNI 聯(lián)用時(shí)，低劑量依維莫司組對(duì)比高劑量依維莫司組發(fā)生活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、移植物失功、受者死亡、血清肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而使用低劑量依維莫司的受者肌酐清除率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且，低劑量依維莫司可降低治療中斷率和貧血的發(fā)生率，提高受者依從性。受者使用CNI 的同時(shí)，聯(lián)合高或低劑量依維莫司發(fā)生白細(xì)胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相似。

本研究納入的7 項(xiàng)RCT，總體質(zhì)量較高，但是各研究間仍存在差異，如Kahan 等［8］研究中，低劑量和高劑量組依維莫司的初始用量與其他研究不同，且每個(gè)研究中依維莫司的血藥濃度波動(dòng)范圍也不盡相同，都有可能產(chǎn)生異質(zhì)性。因此，尚需更多高質(zhì)量的RCT 以減少偏倚對(duì)于結(jié)果的影響。7 項(xiàng)RCT 中Lorber 等［5］研究和Vitko 等［7］研究隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，均為3 年。Kahan 等［8］研究和Pascual 等［9］研究隨訪時(shí)間最短，均為6 個(gè)月。不同隨訪時(shí)間亦可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此需要更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的RCT 提供更多證據(jù)。

總之，本文薈萃分析顯示低劑量依維莫司聯(lián)合CNI 安全性更高，有效性與高劑量依維莫司組相似。在聯(lián)合CNI 的方案中，減少依維莫司用量，有效控制血藥濃度，可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高受者依從性，減輕受者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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