阿托伐他汀治療非酒精性脂肪肝的療效及對高敏C反應蛋白及腫瘤壞死因子α的影響

薛 紅

（重慶市公安消防總隊醫院，重慶 400060）

非酒精性脂肪肝，即非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是指肝組織病理學與酒精性肝病相似，除外酒精和其他明確的肝損害因素所致，肝臟組織學改變主要以彌漫性肝小葉肝細胞脂肪變性和脂肪蓄積為主要特征的臨床病理綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）以及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纖維化和相關肝硬化。很多NAFLD患者不僅存在肥胖超重、脂質代謝紊亂，而且合并高脂血癥、高血壓、高血糖等多種代謝紊亂，是心、腦血管疾病的高發人群。脂肪肝不僅可能發展為不可逆的肝損害，從而發生肝纖維化，甚至進展為肝硬化，而且與心腦血管疾病密切相關，甚至可以認為，脂肪肝是心腦血管病發病的前兆之一。NAFLD多需應用調脂藥物干預，但脂肪肝患者多合存在功能異常，而肝功能異常又為他汀類調脂藥物的主要副作用。本研究中通過對非酒精性脂肪肝患者服用阿托伐他汀前后血清丙氨酸轉氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨基轉移酶（AST）、γ－谷氨酰轉肽酶（γ－GT）以及炎性因子高敏C反應蛋白（hsCRP）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）的水平進行比較，以評價阿托伐他汀對NAFLD患者的療效、安全性以及對患者炎性因子水平的影響。現報道如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料

選擇2012年1月至6月在我院就診且確診為NAFLD患者54例為研究對象。其中男 34例，女 10例；年齡（50．7±12．3）歲；均符合符合中華醫學會2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中的診斷標準[1]；均排除病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、肝硬化、腫瘤、長期大量飲酒及其他已知可導致肝功能異常的疾病等患者，并排除腎臟疾病、甲狀腺疾病及近半年內患有心肌梗死、腦血管意外、重大手術外傷者。患者入組前2個月未服用調脂藥物及肝損害藥物。

1．2 方法

入選患者治療前均行肝臟B超檢查，確定脂肪肝脂質沉積程度；采用Beckman DXC 800型全自動生化儀，測定清晨空腹狀態下肝功能、血脂及血清中hsCRP和TNF－α濃度。治療開始后的每月測定其血清肝功能、血脂變化，在進行飲食、運行等生活方式干預的基礎上，給予阿托伐他汀片（美國輝瑞制藥有限公司，商品名立普妥）20 mg口服，每日1次，6個月后復查肝功能、血脂、血清中hsCRP及TNF－α濃度、肝臟 B超。血清 hsCRP及TNF－α檢測試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司。肝臟B超顯示脂肪肝程度較治療前減輕1個等級或1個等級以上判定為肝臟脂質沉積臨床改善有效；療程中若出現不能耐受的不良反應，如肌痛、肌無力，肌酸磷酸激酶超過正常10倍以上，或嚴重肝腎損害（ALT，AST，γ－GT超過正常水平3倍以上）時應終止治療。

1．3 統計學處理

應用SPSS 13．0統計軟件，計量數據以（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 血脂及肝功能改善

結果見表1。給予阿托伐他汀治療6個月后，患者的血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平明顯下降，差異有統計學意義（P＜0．05）；高密度脂蛋白膽固醇水平有所上升，甘油三酯水平有所下降，但差異無統計學意義（P＞0．05）；治療后 ALT，AST，γ－GT明顯下降，差異有統計學意義（P＜0．05）。

表1 患者治療前后各項血脂水平及肝功能指標比較（± s，n＝54）

表1 患者治療前后各項血脂水平及肝功能指標比較（± s，n＝54）

注：與治療前比較，△P ＜0．05。下表同。

指標血清總膽固醇（mmol／L）甘油三酯（mmol／L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）ALT（U ／L）AST（U ／L）γ － GT（U ／L）治療前5．58 ± 1．24 3．61 ± 0．89 4．45 ± 1．21 0．93 ± 0．37 90．9 ± 13．5 63．2 ± 10．9 103．1 ± 18．3治療后4．09 ±1．67△3．25 ±1．03 2．83 ±1．49△1．51 ±1．01 45．7 ±6．38△35．3 ±9．47△52．8 ±10．9△

2．2 B超肝臟密度分級改變

結果見表2。治療后6個月復查B超，觀察患者的肝臟密度分級改變，治療后肝臟脂質沉積臨床改善總有效13例，總有效率為 24．07% 。

表2 患者治療前后B超肝臟密度分級[例（%），n＝54]

2．3 血清hsCRP及TNF－α水平變化

結果見表3。治療后患者的血清hsCRP及TNF－α水平較治療前均有顯著下降，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

表3 患者治療前后血清hsCRP及TNF－α水平比較（± s，n＝54）

表3 患者治療前后血清hsCRP及TNF－α水平比較（± s，n＝54）

指標hsCRP（μg ／L）TNF － α（pg ／mL）治療前4．68 ± 1．04 585±63治療后2．57 ± 0．85△336± 95△

2．4 不良反應

治療過程中，有患者2例（3．70%）發生一過性乏力；患者肌酸磷酸激酶水平無異常升高；療程中1個月復查ALT及AST時，有3例（5．56%）患者輕度升高，但未超過正常值上限的2倍；療程中3個月復查ALT及AST時，有2例（3．70%）患者輕度升高，但未超過正常值上限的2倍；隨訪期間無因不良反應而停藥的患者。

3 討論

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，包括阿托伐他汀、辛伐他汀等，通過對膽固醇生物合成的限速酶——HMG－CoA還原酶的特異性競爭作用，阻止HMG－CoA轉變成甲基二羥戊酸，從而減少內源性膽固醇合成；同時可代償性地增加肝臟對低密度脂蛋白（LDL）的攝取，降低血膽固醇水平，防止脂質在細胞內沉積，特別是阻止脂肪酸在肝細胞內堆積，減輕肝細胞脂肪變性及肝纖維化。此外，他汀類藥物還具有膽固醇非依賴性的多重作用，包括改善內皮細胞功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抗炎和免疫調節等；還可通過調控其他轉錄因子，影響肝細胞脂肪酸合成和肝細胞脂肪變，改善肝臟對損傷刺激的反應。

美國脂質協會專家認為，他汀類藥物可安全應用于NAFLD患者，且長期用藥者并不需要定期監測血清氨基轉移酶水平和肝功能。朱玉婷等[2]認為，他汀類藥物可安全用于NAFLD患者的長期治療。

本研究結果顯示，阿托伐他汀可改善肝臟脂質沉積，反映肝功能的各項主要肝酶譜指標有顯著改善，而且未發現明顯不良反應，證明阿托伐他汀治療NAFLD安全有效。

脂肪肝的發病機制與胰島素抵抗、游離脂肪酸增加引起的糖代謝紊亂（第1次打擊），以及氧化應激、脂質過氧化和異常的細胞因子等參與的炎癥反應（第2次打擊）有關，持久、大量的活性氧引發脂質過氧化反應，形成脂質過氧化產物丙二醛，炎癥持續存在導致脂肪性肝病，發生壞死和纖維化。在NAFLD的形成過程中，炎癥反應起著極其重要的作用。hsCRP是最常見的一種炎癥反應標志物，能協助預測炎癥反應的嚴重程度，Yoneda等[3]發現，在NAFLD患者中血清hs－CRP濃度升高，且其水平與VAFLD嚴重程度呈正相關。而在NAFLD的病理過程中，由脂肪組織分泌的重要的炎癥因子TNF－α，可隨血液直接進入肝臟，誘導和加重胰島素抵抗（IR），促使單純性脂肪肝向脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化演變[4－5]。本研究結果顯示，阿托伐他汀可有效降低患者血清炎性因子hsCRP及TNF－α的水平。這可能也是阿托伐他汀改善肝功能的機制之一。

近年研究顯示，約20%的NAFLD最終可進展為肝硬化，其中30% ～40%的患者死于肝相關疾病，部分發生亞急性肝衰竭和肝細胞肝癌。NAFLD已成為危害人類健康的三大肝病之一。近幾年隨著我國國民生活方式的改變，NAFLD的發病率逐年升高。因此NAFLD的早期診斷、早期治療及其并發的心血管疾病已成為普遍關注的醫學和社會問題，選擇療效確切且安全的藥物十分迫切、必要。阿托伐他汀可減輕肝臟脂質沉積，改善肝功能，并可有效降低患者的血清炎癥指標，在抑制炎癥反應過程中發揮積極作用。因此，阿托伐他汀治療NAFLD安全有效，可為臨床治療提供更多的選擇。

[1]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組．非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）[J]．中華肝臟病雜志，2010，18（3）：163 － 166．

[2]朱玉婷，張 曙，辛伐他汀聯合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的臨床研究[J]．中國藥業，2013，22（6）：40 －41．

[3]Yoneda M，Mawatari H，Fujita K，et al．High sensitivity C － reactive protein is an independent clinical feature of non alcoholic steatohepatitis（NASH）and also of the severity of firosis in NASH[J]．J Gastroenterol，2007，42 （7）：573 － 582．

[4]Tilg H，Diehl AM．Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis[J]．N Engl J Med，2000，343（20）：1 467 － 1 476．

[5]Fantuzzi G．Adipose tissue，adipokines，and inflammation[J]．J Allergy Clin Immunol，2005，115（5）：911 － 919．