正交試驗法優選復方當益顆粒成型工藝

龍翊婷，蔣偉哲，黃增瓊，巫玲玲，王紹龍，朱海瑛

（廣西醫科大學，廣西 南寧 530021）

復方當益顆粒由當歸、益母草和川芎3味藥組方。當歸為醫家圣藥，具有補血活血、調經止痛、潤腸通便之效，有“十方九歸”之譽[1－3]；益母草可去瘀生新、活血調經，歷來都是治療婦產科疾病常用中草藥[4－6]；川芎辛散溫通、活血祛瘀，為“血中氣藥”，能“下調經水”，也是婦科調經要藥，常配伍用于多種婦科疾病[7－8]。其中的當歸與川芎配伍使用，還可活血養血行氣三者并舉[9－10]。三者合用制成復方制劑，可用于婦女經血不調瘕痞塊、產后血暈、惡露不盡。中藥顆粒劑服用及攜帶方便，易于工業化生產[11]，且體內吸收快，考慮到一些限糖患者的需要，故選取無糖型顆粒劑為本品制劑形式。因此，筆者在單因素考察的基礎上，采用L9（34）正交試驗篩選出復方當益顆粒的最佳成型工藝，為制備復方當益顆粒提供參考。

1 儀器與材料

EL204型電子天平（梅特勒－托利多公司）；KF10002型電子天平（浙江凱豐集團有限公司）；101AS－2數顯電熱恒溫干燥箱（上海浦東榮豐科學儀器有限公司）。藥材均為市售品，經鑒定均為正品；淀粉、糊精均為藥用輔料；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2．1 清膏制備

當歸：取當歸粗粉（過10目篩），加適量70%乙醇浸泡并滲漉提取，收集8倍量的滲漉液，藥渣備用。滲漉液減壓濃縮至相對密度為 1．08 ～1．12（80 ℃）的清膏。

益母草：將當歸藥渣與益母草凈藥材，加水煎煮兩次，每次2 h。合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1．08～1．12（80℃）的益母草清膏。

2．2 顆粒制備

取上述2種清膏、川芎細粉（過100目篩）及其他輔料，混合，制粒，60℃烘干，整粒，即得。

2．3 正交試驗設計

根據單因素考察結果，可知稀釋劑種類、潤濕劑種類及潤濕劑用量是影響成型的主要因素。因此，以稀釋劑種類（因素A）、潤濕劑種類（因素B）、混合粉末與潤濕劑用量比（因素C）為3個因素，每因素3個水平，用L9（34）正交表進行正交試驗，見表1。正交試驗的方案及結果見表2，方差分析見表3。

表1 因素水平表

表2 正交設計表及結果

表3 方差分析結果

2．4 各項指標考察

以顆粒成型性、溶解性、吸濕性及流動性為考察指標，并按40∶20∶20∶20的權重系數對這4個指標進行綜合評分，滿分為100分[12]，考察結果見表4。各項指標具體測定方法如下。

成型性：根據2010年版《中國藥典（一部）》附錄ⅠC中顆粒劑粒度的考察方法進行成型性試驗。將制備好的顆粒稱重，先過1號篩，再過5號篩，收集能通過1號篩但不能通過5號篩的顆粒為合格顆粒。顆粒成型率（%）＝合格顆粒重量／制得顆粒的總重量×100%。

溶解性：取供試品5 g，加熱水100 mL，攪拌，記錄混懸均勻時間。

吸濕性[13]：將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒溫培養箱內恒溫24 h，此時干燥器內的相對濕度為75%。準確稱定1．5 g顆粒，放入已恒重的稱量瓶底部，然后置上述玻璃干燥器內（稱量瓶蓋打開），于25℃恒溫培養箱保存24 h，定時稱定質量，計算吸濕率。吸濕率（%）＝（吸濕后顆粒質量－吸濕前顆粒質量）／吸濕前顆粒質量×100%。

流動性：以休止角為考察指標。將表面皿倒置于坐標紙上，測量其直徑（cm），計算其半徑r（cm）；將兩只玻璃漏斗交錯重疊，使一個漏斗的低端與另一個漏斗的內側接觸，固定在鐵架臺上，漏斗下放一個倒置的表面皿，下漏斗口與表面皿底盤的距離為4～6 cm，測定時將顆粒從上部漏斗慢慢加入，使顆粒經過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積，在表面皿底盤上形成椎體，直至得到最高的椎體為止；測得粉末椎體高度H（cm）。平行測3次，取椎體高度H平均值。按公式計算休止角，休止角＝arc tan（H／R）。

由表3可知，影響成型效果的各種因素作用主次為B＞A＞C，最佳工藝為A1B1C1，即稀釋劑為糊精，潤濕劑為水，混合粉末與潤濕劑用量比為10∶4．5。表3方差分析結果表明，B因素即潤濕劑種類對顆粒成型工藝的影響最顯著（P＜0．05），而A和C因素的影響較小。因此，綜合試驗結果及實際生產情況考慮，選定為A1B1C1為最佳工藝，即稀釋劑為糊精，潤濕劑為水，混合粉末與潤濕劑用量比為 10 ∶4．5。

表4 考察指標得分表

2．5 驗證試驗

為保證成型工藝的重現性和可行性，對優選的方案進行驗證試驗，結果見表5。表明該工藝穩定可行，重復性好。

表5 驗證試驗結果

3 討論

乳糖是無糖型顆粒劑常用的輔料，但考慮到部分人群對乳糖不耐受，故本顆粒未選用。本試驗從生產成本方面考慮，主要考察的稀釋劑為淀粉和糊精兩種。但淀粉含有較多的顆粒，溶解度差，加水溶解后較為渾濁，靜止后溶液底部有明顯白色沉淀；糊精被水潤濕后，粘性較強，制成的顆粒較結實，不易破碎，且溶解后無明顯沉淀產生，所以在正交試驗中的稀釋劑種類以糊精為主[14－15]。

在單因素考察潤濕劑的種類時，發現隨著乙醇濃度的增高，所得顆粒的粒度較小且細粉較多，顆粒整體外觀較差，故在正交設計潤濕劑種類時，選擇了水和兩個濃度較低的乙醇來考察。

在潤濕劑方面，若用量過大，不但制粒時易粘篩，而且還會延長顆粒的干燥時間，增加能耗；若用量過小，則制成的顆粒細粉多，成型率較低。在正交試驗中，混合粉末與潤濕劑用量比所選擇的3個比例相差不大，主要是因為受試驗室場地設備限制，制作的每批顆?？偭肯鄬^少，因而該比例較小的波動即對顆粒成型率有明顯影響。在大生產中，潤濕劑的用量應根據實際情況再做相應調整。

2010年版《中國藥典（一部）》附錄ⅠC中規定的顆粒溶解性檢查方法是，每袋顆粒加熱水200 mL，攪拌5 min，應全部溶化或呈混懸狀。而本試驗中，5 g顆粒只加100 mL熱水，1～2 min內均可混懸均勻，說明顆粒的溶解性良好。

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