視神經脊髓炎患者水通道蛋白4抗體的臨床觀察

楊利杰 李紅艷 范丹

視神經脊髓炎患者水通道蛋白4抗體的臨床觀察

楊利杰 李紅艷 范丹

目的 觀察水通道蛋白4(AQP4)抗體在視神經脊髓炎(NMO)、多發性硬化(MS)及其他神經系統疾病中的靈敏度和特異性。方法 用間接免疫熒光法檢測90例NMO、MS及其他神經系統疾病患者AQP4抗體, 探討AQP4抗體的診斷及鑒別診斷價值。結果 視神經脊髓炎患者中AQP4抗體陽性70%, 特異性達91%。AQP4滴度在NMO, MS及其他神經科疾病患者中差異有統計學意義(P＜0.05)。結論 AQP4抗體在診斷、鑒別診斷NMO, MS及其他神經系統疾病中有很高的應用價值。

水通道蛋白；視神經脊髓炎；多發性硬化

視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica, NMO)是主要累及視神經和脊髓的特發性炎性脫髓鞘和致壞死性疾病。好發于年輕女性, 男性亦可患病, 青少年較少見。可致盲和偏癱［1］。多發性硬化(multiple sclerosis, MS) 是一種中樞神經系統的獲得性炎性髓鞘性疾病。病因和發病機制尚不明。目前認為在易感人群中的一種或多種感染因素激發機體的自身免疫過程,出現繼發少突神經膠質細胞感染和壞死而發病。遺傳和環境因素也起重要作用。過去, 視神經脊髓炎曾被認為是多發性硬化的一個亞型。近幾年, 在視神經脊髓炎患者體內發現了水通道蛋白4抗體, 人們逐漸認識到視神經脊髓炎是有別于多發性硬化的自身抗體介導的免疫性疾病［2］。AQP4抗體在診斷和鑒別診斷NMO、MS和其他神經系統疾病具有重要的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2009年9月～2011年10月2年間90例患者的臨床資料和血清。入選患者符合以下診斷標準：23例視神經脊髓炎患者按照2006年的NMO診斷標準。57例經典的多發性硬化患者在排除了NMO的前提下, 均符合2005年的MS診斷標準。11例神經系統其他疾病對照組包括：吉蘭-巴雷綜合征4例, 腦梗死3例, 病毒性腦炎2例,頸椎病2例。所有患者均符合各自的診斷標準。

1.2統計學方法 采用SPSS11.0統計學軟件統計學分析。采用χ2或Fisher精確檢驗分析技術資料, 組間比較采用方差分析。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

患者AQP4抗體的靈敏度、特異性和滴度分析：在研究中, 陽性標本滴度確定按照1:1000作為陽性最大值, 陽性滴度最小值64×作為界值。按照界定標準(1:64), 23例NMO患者中有17(73.9%)例為陽性。NMO患者抗體檢出的靈敏度為70%, 特異性為91%。而57例MS患者中有5(8.7%)例陽性。其他神經系統疾病對照組中沒有檢出AQP4抗體陽性。AQP4抗體在NMO、MS組中差異有統計學意義(P＜0.05),見圖1。

圖1 90例患者AQP4抗體的靈敏度、特異性和滴度分析

3 討論

NMO是一種致壞死性的自身免疫性疾病, 病因及確切發病機制不明, 有可能與HIV、傳染性單核細胞增多癥、登革熱等病毒感染及肺炎支原體、結核桿菌感染相關。視神經脊髓炎的遺傳因素不明, 多無家族史。免疫病理研究發現,在早期活動性病灶的血管周圍有免疫球蛋白(IgG和IgM)和補體活化產物的沉積, 提示體液機制參與了視神經脊髓炎發病過程。關于視神經脊髓炎是否為一獨立疾病一直有爭議, NMO與MS較顯著的不同為NMO較少發生腦損傷, 尤其在疾病的早期［3］。近年來的研究也發現視神經脊髓炎的發病過程、血清學、神經影像學、免疫病理等方面的特點均與多發硬化有所不同。特別是NMO-IgG抗體的發現成為區分多發性硬化的一個重要指標。在NMO患者腦脊液和血清中也檢出其他如抗核抗體、抗髓鞘少突膠質糖蛋白抗體［4,5］。這些自身抗體可通過Ⅲ型超敏反應參與疾病的復發過程［6］。

AQP家族是近年逐漸被發現和認識的一類水特異性膜內在蛋白, 有200多種水通道分布于動植物微生物中。目前,在腦內已發現AQP1, 3, 4, 5, 8, 9, 11等7種AQP。AQP4為主要在腦組織中表達的水通道蛋白, 它參與了腦缺血及腦水腫等病理生理過程。AQP4基因定位于染色體18q11.2與q12.1之間的連接處。AQP4是中樞神經系統發現最早的水通道蛋白, 分布于中樞膠質界膜、海馬齒狀回、小腦浦肯野細胞、腦微血管的細胞表面。它的極性分布特點提示AQP4對維持大腦水平衡起了很重要的作用, 是膠質細胞與腦脊液及血管間水調節、轉運的結構基礎。研究發現, NMO-IgG是視神經脊髓炎的特異標志性自身抗體, 能選擇性與AQP4結合［7］。NMO-IgG的靶抗原被證實就是中樞系統主要的水通道蛋白4。推測說視神經脊髓炎脫髓鞘病變可能就是AQP4這種自身抗體所引起的［8］。

水通道蛋白4抗體的高靈敏性和特異性有助于NMO的診斷和鑒別診斷, 目前已成為NMO新的診斷標準中的一項［9］。本院的研究結果表明AQP4抗體在NMO、MS及其他神經系統疾病患者有明顯的統計學差異, 大力支持了NMO-IgG的檢測成為新的診斷標準的必要性。AQP4抗體作為一項支持診斷條件大大提高了診斷NMO的特異性。特別重要的是, 在LETM中, AQP4抗體是唯一具有很高特異性的能鑒別NMO和MS的一項指標。在過去, 人們常常認為脊髓炎(TM)是原發病的并發癥, 不是獨立的疾病實體。而當今認為長節段病灶的脊髓炎與AQP4抗體有關, 這提示作者在臨床工作中如遇到MRI表現的脊髓病灶多于3個節段的長節段脊髓病灶患者, 需常規性地檢測AQP4抗體, 以早期做出診斷指導治療。

有學者認為AQP4抗體滴度和脊髓病灶長度有很強的正相關。在一些日本研究中, 有分析發現AQP4抗體與高的復發率呈正相關［10］。AQP4抗體陽性患者通常視力較差, 且容易出現視神經炎和脊髓炎的復發。現今AQP4抗體的檢測已廣泛地應用于臨床, 應進一步將其作為復發性視神經炎和臨床上伴有其他自身免疫疾病的脊髓炎和視神經炎的常規檢查。

NMO-IgG及其特異性靶點AQP4的發現, 可能標志著視神經脊髓炎作為一種新的中樞神經系統自身免疫性離子通道病而獨立于多發性硬化。AQP4抗體的發現在脫髓鞘疾病這個領域的研究中開辟了新視野, 本院的研究證實了AQP4抗體是鑒別和診斷NMO、MS和其他神經系統疾病的重要特異性標記物, 值得臨床積極開展和應用。

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Clinical observation of aquaporin-4 antibody on patient with neruomyelitis optica

YANG Li-jie, LI Hong-yan, Fan Dan
Department of Neurology, Jiaozuo Second People's Hospital, Jiaozuo 454000, China

ObjectiveTo investigate the sensitivity and specificity of AQP4 antibody in patients with NMO, MS and other neurological diseases.Methods90 patients’ AQP4 antibody with NMO, MS and other nervous system diseases were investigate by indirect immunofluorescence, and explored the value of diagnosis and differential diagnosis.ResultsIn the study, the anti-AQP4 antibody seropositiivity in the NMO group was 70%, and the specificity was 91%.There were significant differences between the NMO, MS and other neurological diseases with respect to AQP4 antibody (P＜0.05).ConclusionAQP4 antibody is a sensitive and specific biomarker for diagnositic and discrimination between NMO, MS and other neurological diseases.

Aquaporin; Neuromyelitis optica; Multiple sclerosis

454000 河南焦作市第二人民醫院神經內科