拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關耐藥變異性因素分析

張淑娥

拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關耐藥變異性因素分析

張淑娥

目的探討拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關耐藥變異性因素。方法100例慢性乙型肝炎患者作為研究對象, 患者均服用拉米夫定治療, 患者接受72周治療后對其耐藥情況進行觀察, 并對其耐藥變異性發生因素進行研究分析。結果100例患者接受治療后, 發生耐藥變異性患者31例(31%)；治療方案、患者ALT水平及HBV-DNA水平與相關耐藥變異性發生因素有著直接關系(P＜0.01)。結論治療前對患者HBV-DNA水平及ALT水平進行詳細準確檢測, 并探討科學的治療方案對于預防耐藥性發生, 促進患者康復有著重要的作用。

拉米夫定；慢性乙型肝炎；相關耐藥變異性因素

慢性乙型肝炎是全球性嚴重威脅人類健康的傳染病, 具有流行性廣泛等特點, 隨著病情進展, 可演變為肝癌、肝硬化等嚴重肝臟疾病, 嚴重威脅患者生命安全, 因此探討有效的治療方案有著重要的臨床意義。拉米夫定是慢性乙型肝炎首選治療藥物, 藥物單獨使用效果有限, 同時可引起一定的不良反應, 因此臨床多將其與免疫調節干擾素聯合使用［1］。然而拉米夫定在治療慢性乙型肝炎時極易出現耐藥性, 導致治療效果下降, 因此對其耐藥性進行研究有著顯著的效果,作者對本院近年來收治的100例慢性乙型肝炎患者進行研究,現將具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本院2012年1月～2013年1月收治100例慢性乙型肝炎患者, 所有患者均符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案(試行)》的相關標準, 其中男56例, 女44例, 年齡24～55歲, 平均年齡(34.21±4.26)歲, 排除 HAV、HEV、HDV、HCV、HIV重疊感染及自身免性肝病,所有患者接受治療前均未接受拉米夫定及干擾素治療, 患者均知情且愿意接受本次治療。

1.2方法 單純獨用拉米夫定(生產公司：福建廣生堂藥業股份有限公司, 國藥準字H20113025)治療患者65例, 1次/d, 連續治療72周；其余35例患者在此基礎上聯合使用干擾素(生產公司：北京諾華生物制藥有限公司)治療, 肌內注射300～500萬U, 隔天進行1次。

采用PCR結合Taqman探針技術對YMDD進行檢測, 使用上海宏石公司生產雙通道SLAN擴增儀、杭州博賽生物技術有限公司提供的試劑；ALT水平采用常規檢測方法, 使用儀器為日本東芝120全自動生化分析儀, 具體操作嚴格按照說明書進行；血清HBV-DNA載量檢測使用試劑為上海復星生物技術發展有限公司提供, 使用美國ABI生產5700擴增儀,采用熒光定量聚合酶鏈反應。

1.3統計學方法 本次研究所有患者的臨床資料均采用SPSS18.0統計學軟件處理。計量資料以均數±標準差表示, 采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.131例發生相關耐藥變異性患者中, 拉米夫定單獨治療19例(61.3%), 聯合治療患者12例(38.7%), 兩組數據比較差異有統計學意義(P＜0.05)；69例未變異患者中, 拉米夫定單獨治療46例(66.7%), 聯合治療患者23例(33.3%), 比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2隨著患者體內病毒載量的增加, 其變異率越高, HBVDNA載量與相關耐藥變異性之間為正相關, 具體見表1。

2.3ALT水平與相關耐藥變異之間呈現出負相關關系, 隨著ALT水平的升高, 患者發生變異幾率越高, 具體見表2。

表1 患者治療前HBV-DNA載量與相關耐藥變異性關系分析, %)

表1 患者治療前HBV-DNA載量與相關耐藥變異性關系分析, %)

注：HBV-DNA載量與相關耐藥變異性之間為正相關, P＜0.01

YMDD例數HBV-DNA(copay/ml) 6.29±0.485.38±0.368.65±0.237.86±0.51陽性3122.2(4/18)33.3(8/24)33.3(8/24)32.4(11/34)陰性6977.8(14/18)66.7(16/24)66.7(16/24)67.6(23/34)

表2 患者治療前ALT水平與相關耐藥變異性關系(%)

3 討論

乙型肝炎發病率較高, 流行病學研究顯示目前慢性HBV攜帶者在3.5億左右, 我國為異型肝炎病毒重災區, 其中異型肝炎病毒表面抗原陽性率為9.75%, 乙型肝炎患者為3000多萬左右, 嚴重威脅人們健康, 因此探討有效的治療方法有著重要的臨床意義［2］。

目前臨床治療慢性乙型肝炎尚無特效藥物, 其中干擾素聯合拉米夫定治療為最常見治療方案。拉米夫定作為臨床常用的核苷類抗乙肝病毒藥物, 能夠顯著抑制肝病毒, 是目前臨床公認的抑制病毒復制最為安全的藥物, 藥物與肝病毒多聚酶結合, 能夠競爭性的對多聚酶活性進行移植, 從而終止HBV-DNA 的鏈合成, 對HBV-DNA復制進行抑制, 同時藥物能夠促進肝組織病理改善及ALT修復［3］。然而近年來隨著臨床研究的深入, 多數學者發現在慢性乙型肝炎的治療中,患者長期用藥, 尤其是治療時間在6個月以上患者, 極易引起病毒變異現象, 并導致耐藥性, 病毒復制重新活躍, 此時藥物治療效果不顯著, 患者病情加重甚至出現死亡［4］。臨床研究發現拉米夫定發生耐藥分子基礎主要為YMDD變異為YIDD或YVDD。其中YMDD為HBV -DNAP基因C區內的高度保守序列, 直接對酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸序列進行編碼, 因此為拉米夫定治療慢性乙型感染的靶點。隨著治療時間的延長, HBV-DND發生變異, 高度保守區HBV-DNA發生變異, 導致藥物治療效果下降。有學者報道約有16%～32%患者接受拉米夫定治療1年后, YMDD出現突變, 同時伴隨ALT及YMDD水平的升高。研究表明,患者治療方案、治療前HBV-DNA水平與ALT水平均可導致拉米夫定治療慢性乙型感染時相關耐藥變異性的發生,因此在治療前醫護人員要對患者HBV-DNA水平與ALT水平等相關指標進行詳細檢測觀察, 同時根據患者病情、服藥情況選擇科學的治療方案, 從而促進患者康復, 減少耐藥性發生。

［1］ 黃睿, 郝迎迎, 張俊, 等.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥對慢性乙型肝炎初治患者療效比較的Meta分析.重慶醫學, 2014, 43(1):9.

［2］ 楊春香, 王志毅, 張大志 , 等.恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者的臨床觀察.中華肝臟病雜志, 2013, 21(12): 891.

［3］ 胡玉弘, 陳玲玲, 李瑩, 等.承德地區HBV基因型與拉米夫定療效及耐藥變異研究.中國衛生檢驗雜志, 2014(1):138-139, 141.

［4］ 魏兆勇, 張分明, 許德軍, 等.拉米夫定聯合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.中華醫院感染學雜志, 2014, 24(2):361.

2014-06-06］

454150 河南省焦作市第三人民醫院傳染三科