血管炎性反應在急性冠脈綜合征發(fā)病機制中的作用

何華亮，王 芬，張 頁，苗會娜

血管炎性反應在急性冠脈綜合征發(fā)病機制中的作用

何華亮1，王 芬2，張 頁1，苗會娜1

目的通過探討急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血漿C-反應蛋白(CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的變化，揭示血管炎性反應在ACS發(fā)病機制中的作用。方法選擇60例ACS患者作為病變組，其中ST段抬高心肌梗死(ST elevated myocardial infarction，STEMI)20例，非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)13例，不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)27例；對照組為慢性穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組40例，應用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法)法檢測兩組患者的血清CRP、MMP-9水平，進行相關(guān)統(tǒng)計學處理。結(jié)果ACS組血漿CRP水平測定結(jié)果高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，AMI組血漿CRP水平測定結(jié)果高于UAP組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且血漿CRP水平高低與ACS的嚴重程度呈正相關(guān)。ACS組血漿MMP-9測定結(jié)果高于對照組(P<0.01)，AMI組MMP-9水平測定結(jié)果高于UAP組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且MMP-9水平高低與ACS的嚴重程度呈正相關(guān)。結(jié)論血管炎性反應在ACS發(fā)病機制中起非常重要的作用，且與疾病的嚴重程度明顯相關(guān)；可為ACS的臨床干預及病情預后判斷提供參考依據(jù)。

血漿C-反應蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；急性冠脈綜合征

隨著負性生活方式的增加，ACS的發(fā)病率在增多，發(fā)病年齡在減小，病死率、致殘率逐年升高。哪些因素在ACS的發(fā)病機制中扮演了重要角色？弄清楚致病因素對于防治該病有重要的指導意義。ACS的共同病理基礎是冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊破裂、表面破損或者出現(xiàn)裂紋，繼而引發(fā)不同程度的血栓形成和遠端血管栓塞，引起冠狀動脈不完全或完全阻塞。那么，是什么原因?qū)е铝斯跔顒用}粥樣硬化呢？又是什么原因?qū)е轮鄻影邏K損傷呢？血管炎性反應在該病發(fā)病機制中發(fā)揮了多大的作用呢？帶著這些問題，筆者做了如下的臨床觀察，以期揭示血管炎性反應在ACS發(fā)病機制中的作用。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2010-03至2013-03急診科就診的ACS 60例。按照WHO診斷標準選擇患者：(1)STEMI組20例，NSTEMI組13例，男18例,女15例,年齡(61.7±8.5)歲；(2)UAP組27例，男17例，女10例，年齡(63.4±7.1)歲。對照組為SAP組40例,年齡(58.7±10.4)歲,其中男23例,女17例。剔除合并有以下情況者:全身其他系統(tǒng)炎性反應、各種創(chuàng)傷、各種類型的結(jié)構(gòu)性心臟病、全身免疫結(jié)締組織病、腫瘤及心外動脈粥樣硬化有臨床相關(guān)癥狀者。

1.2 方法 血漿CRP及MMP-9水平均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗( ELISA )法測定。CRP試劑盒由Beckman Coulter公司提供, 儀器為意大利ALISEI全自動酶免儀，嚴格按照產(chǎn)品說明書操作；MMP-9試劑盒由美國Amersham Biosciences公司提供，儀器為意大利ALISEI全自動酶免儀，嚴格按照產(chǎn)品說明書操作。

2 結(jié) 果

病變組與對照組比較，病變組患者機體血管炎性反應明顯增強，具有明顯統(tǒng)計學意義(P<0.01)。STEMI組、NSTEMI組與UAP組相比較有明顯差異(P<0.01)，說明病變越重，發(fā)病越急驟，血管炎性反應越劇烈(表1)。

組別例數(shù)CRP(g/L)MMP?9(ng/ml)STEMI組2014．81±1．69①②346．17±10．24①②NSTEMI組1314．37±1．06①②339．73±9．83①②UAP組2711．46±2．06①274．68±8．13①對照組404．87±1．85185．79±4．52

注：與對照組比較，①P<0.01；與UAP組比較，②P<0.01

3 討 論

臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，ACS與血脂濃度不存在必然關(guān)系，部分冠心病患者并不會發(fā)生ACS；而另部分患者在全身或局部炎性反應，以及創(chuàng)傷等涉及炎性反應或者機體應激的條件下，可以誘發(fā)或直接導致ACS，這些疑問提示我們，動脈粥樣硬化是一種炎性反應，并且它可能是啟動冠心病動脈粥樣硬化和ACS發(fā)生的始動因子[1]。本研究所選取的CRP及MMP-9兩個指標均為血管炎性反應重要指標，證實了血管炎性反應是ACS發(fā)病機制中的重要因素。

CRP是一種γ球蛋白，健康人血清中含量極少，但在急性炎性反應中含量可迅速增加，因可與肺炎球菌的C組分發(fā)生反應，故名CRP。CRP是人體中最敏感、最主要的非特異性炎性反應的標志物之一。CRP主要在肝臟合成，在脂肪細胞、動脈粥樣斑塊的吞噬細胞中也有產(chǎn)生。ACS跟肥胖、抽煙、高脂血癥、高血糖、高血壓等因素密切相關(guān)，而這些因素均可使血液中CRP升高。CRP參與了動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，更重要的是CRP通過影響粥樣斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心大小、改變粥樣斑塊的纖維帽厚度、介導炎性反應等多個環(huán)節(jié)可促使ACS粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，從而導致和加快ACS的發(fā)生[2]。有研究表明,血漿 CRP水平高低與冠狀動脈炎性反應強弱明顯相關(guān)[3]，可能機制為CRP可刺激炎性反應細胞釋放某些組織溶解酶，放大粥樣斑塊的炎性反應,使斑塊組織軟化、破裂[4]，并釋放組織因子,啟動外源性凝血途徑,促進冠狀動脈局部血栓形成[5]。但需排除其他引起CRP增高的因素。還有研究表明，炎性反應可以活化斑塊的炎性細胞，增加金屬蛋白酶的表達,促使冠狀動脈粥樣硬化斑塊損傷、破裂引起冠狀動脈狹窄，導致ACS的發(fā)生，因此炎性反應也可作為ACS發(fā)生的直接原因之一[6]。CRP還可以通過減少內(nèi)皮細胞NO和PGE1的釋放，影響冠脈舒張功能；刺激內(nèi)皮細胞增生，使冠狀動脈內(nèi)膜增厚，導致冠脈血供減少等多個環(huán)節(jié)參與整個ACS的血管炎性反應的始終。另外，還有各種病原體感染及其他非感染性物理性炎性反應，可引起冠狀動脈粥樣硬化導致ACS[4]。說明血管炎性反應貫穿于動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展和致病的各個環(huán)節(jié),而且炎性反應誘發(fā)和刺激細胞因子的活化，可促使粥樣斑塊破裂、介導血栓形成，進而導致ACS的發(fā)生[7]。他汀類調(diào)脂藥是治療ACS的常用藥物，除具有明顯降低血脂作用外，還具有明顯的抑制血管炎性反應的作用，其機制可能為：通過減少動脈粥樣硬化斑塊病變中巨噬細胞的含量。

也有研究顯示，ACS的發(fā)生主要取決于不穩(wěn)定粥樣斑塊的性狀，后者的不穩(wěn)定性主要取決于纖維帽的厚度。纖維帽的重要組成成分就是細胞外基質(zhì)(extracellar matrix，ECM)，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 是降解ECM最重要的酶類之一,由23個結(jié)構(gòu)的蛋白酶家族組成, 正常血管組織中可以檢測到MMPs的表達,但檢測不到有活性的MMPs。病理研究顯示,人類冠狀動脈粥樣硬化斑塊中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9表達增加。研究證實，體內(nèi)許多炎性細胞因子、激素和生長因子(如氧化型低密度脂蛋白及細胞、生長因子、腫瘤壞死因子、堿性成纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、表皮生長因子等)均能刺激MMPs的表達和活化。特別是粥樣斑塊局部活化的MMP-2、MMP-9可參與ACS局部炎性浸潤，特異性地降解ECM，削薄斑塊纖維帽,使斑塊易于破裂而導致ACS。其中,MMP-9與斑塊不穩(wěn)定性的相關(guān)性更強[8]。故本研究由于實驗條件的限制，僅測定了MMP-9。MMP-9由激活的單核細胞、泡沫細胞分泌。研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊最易破損的肩區(qū)MMP-9蛋白及其活性可較穩(wěn)定斑塊的成倍升高[9]。這是因為粥樣硬化炎性反應過程中的巨噬細胞浸潤在斑塊肩區(qū)最明顯,MMPs活性最高, ECM降解最嚴重,加之局部其他炎性反應因子，如CRP的綜合作用，使其成為斑塊的最薄弱區(qū),故易于被破裂而導致ACS[8]。ox-LDL在冠狀動脈硬化過程中起了至關(guān)重要的作用并且對于動脈血管的損傷也是最重的，有實驗表明，可能機制為：ox-LDL可誘導人巨噬細胞MMPs基因表達,并且明顯增強MMPs酶降解動脈粥樣硬化斑塊局部細胞外基質(zhì)成分的活性,增加動脈粥樣硬化斑塊的易損性,促進ACS事件的發(fā)生[9，10]。有研究顯示，早期經(jīng)他汀藥物治療的ACS患者，血脂水平?jīng)]有明顯變化，而其MMP-9含量明顯降低,說明他汀類調(diào)脂藥治療ACS的可能機制為：他汀類調(diào)脂藥具有明顯的抗炎作用，通過降低動脈粥樣硬化斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,減少粥樣斑塊內(nèi)基質(zhì)的降解,而使斑塊纖維帽的穩(wěn)定性增加,達到治療ACS的作用[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清炎性反應標志物CRP和MMP-9在ACS患者血清水平均顯著增高,說明粥樣斑塊內(nèi)炎性反應細胞激活導致斑塊的不穩(wěn)定，提示粥樣斑塊內(nèi)炎性反應可導致ACS的發(fā)生[11]。筆者由此認為，血管炎性反應是ACS發(fā)生的關(guān)鍵機制之一，可以說沒有血管炎性反應就沒有ACS的發(fā)生，依此能給未來ACS的防治提供新的途徑和方法。

[1] 高長斌,張 蕾,石琳琳，等. C反應蛋白與急性冠脈綜合征的臨床研究[J].中國實驗診斷學,2003, 7(3): 217-219.

[2] 王 慶. C-反應蛋白與動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊[J].中山大學學報(醫(yī)學科學版)，2004，25(S1)：384-386.

[3] 李廣平.C反應蛋白與冠狀動脈疾病關(guān)系的研究進展[J].天津醫(yī)藥,2009,11(37):985.

[4] 萬鳳福. C反應蛋白與冠心病的相關(guān)性分析[J].贛南醫(yī)學院學報, 2005, 25(6):766-767.

[5] Ridken PM. Clinical application of C-reation protein for cardiovascular disease detection and prevention[J]. Circulation,2003,107:363-369.

[6] 樊 民,李 嵐,吳宗貴,等.CD40配體通過誘導型環(huán)氧合酶途徑誘導單核巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶[J].第二軍醫(yī)大學學報, 2006, 27(8): 845-847.

[7] 江 華,李 艷，劉文衛(wèi)，等.急性冠脈綜合征患者血清白介素和基質(zhì)金屬蛋白酶水平檢測及臨床意義[J].微循環(huán)學雜志,2008,18(2):66-67.

[8] 趙然尊.基質(zhì)金屬蛋白酶與冠心病研究新進展[J].心血管病學進展,2005,26(5):501-504.

[9] 王 寧,馬 靜.基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9及sCD40L對急性冠脈綜合征的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師醫(yī)學專業(yè)半月刊,2010,15: 163-164.

[10] 胡小龍，王 寧，任明霞，等. 顯微鏡下多血管炎一例并文獻復習[J].空軍醫(yī)學，2012,28(2):110.

[11] 顧偉明,王育林.急性冠脈綜合征患者血清MMP9的變化[J].濰坊醫(yī)學院學報,2007, 29(4):335-336.

(2014-05-14收稿 2014-06-20修回)

(責任編輯 岳建華)

Roleofvasmlarinflammatoryreactioninpathogeneticmechanismofacutecoronarysyndrome

HE Hualiang1, WANG Fen2, ZHANG Ye1, and MIAO Huina1.

1.Department of Emergency, Second Beijing Municipal Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100037, China;2.Department of Endocrinology, The Third Hospital Affiliated to Traditional Chinese Medicine University of Beijing

ObjectiveTo study the role of vascular Inflammatory reaction in pathogenetic mechanison of acute coronary syndrome (ACS) by detection of the levels of plasma C-reactive protein (CRP) and matrix metalloproteinase-9(MMP-9).MethodsCRP and MMP-9 concentrations were measured in 60 patients with acute coronary syndrome (ACS)60，13 patients with non ST elevated myo cardiac infarction (NSTEMI), 20 patients with ST elevated myocardiac infarction (STEMI), 27 patients with unstable angina pectoris, and 40 patients with stable angina pectorts. Compared with normal subjects, the levels of CRP and MMP-9 in ACS patrents were all increased significantly (P<0.01). The levels of CRP and MMP-9 in acute myocardiac infarction were significantly higher than in UAP patients (P<0.01), and they had positive relationship with the severity level of ACS.ResultsCompared with normal subjects,the levels of CRP and MMP-9 in ACS patients increase significantly,showing that they are the signs of dignosis and estimating severity levels in ACS. At the same time, they provide references to treatment and evalution of ACS.

C-reactive protein； matrix metalloproteinase-9；acute coronary syndrome

何華亮，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:heyongji2815@163.com

1.100037，武警北京總隊第二醫(yī)院急診科；2.100036，北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

R364.5；R541.4