孟魯司特聯合沙美特羅替卡松對咳嗽變異性哮喘患者白介素-4和γ-干擾素水平的影響

馬建波，張宇虹

孟魯司特聯合沙美特羅替卡松對咳嗽變異性哮喘患者白介素-4和γ-干擾素水平的影響

馬建波1，張宇虹2

目的 探討孟魯司特聯合沙美特羅替卡松對咳嗽變異性哮喘患者白介素-4(IL-4)和γ-干擾素(IFN-γ)水平的影響。方法 選擇我院收治的咳嗽變異性哮喘患者74例，隨機分為實驗組和對照組。兩組患者均予以沙美特羅替卡松吸入，1吸/次，2次/d。實驗組在此基礎上口服孟魯司特咀嚼片10 mg，1次/d，連用12周。觀察兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平的變化，并觀察臨床療效及安全性。結果 治療12周后，兩組患者血清IL-4水平較治療前明顯下降，IFN-γ水平較治療前明顯上升(P<0.01或P<0.05)，且實驗組下降或上升值明顯大于對照組(P<0.05)；同時實驗組的臨床總有效率明顯高于對照組(χ2=4.16，P<0.05)。對照組和實驗組治療過程中分別出現不良反應3例和6例，癥狀較輕，未發生嚴重藥物不良反應。兩組治療過程中不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.51，P>0.05)。結論 孟魯司特聯合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘效果明確，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，糾正Thl/Th2細胞因子平衡失調，且安全性較高。

哮喘；咳嗽變異性；孟魯司特；白介素-4；γ-干擾素

0 引言

咳嗽變異性哮喘是一種隱性哮喘，主要表現為頑固性咳嗽，無明顯喘息癥狀，易于誤診[1]。哮喘的發病機制較復雜，近年來研究發現,Thl/Th2細胞因子比例失衡，尤其是γ-干擾素(IFN-γ)和白介素-4(IL-4)的比例失衡在哮喘發病中起重要作用[2]。咳嗽變異性哮喘以往多采用β-受體激動劑和糖皮質激素復發制劑沙美特羅替卡松吸入治療，但部分患者療效欠理想，目前常采用沙美特羅替卡松吸入與白三烯受體阻滯劑孟魯司特聯合治療，取得了較好的療效，但其對患者血清Thl/Th2細胞因子水平的影響國內外報道不多[3]。本研究觀察了孟魯司特聯合沙美特羅替卡松對咳嗽變異性哮喘患者血清IL-4和IFN-γ水平的影響，并進行療效及安全性觀察，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月至2013年2月在我院呼吸科門診治療的咳嗽變異性哮喘患者74例。納入標準：均符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《咳嗽的診斷與治療指南 (2009版)》的診斷標準[4]。排除標準：(1)慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺間質纖維化和鼻后滴漏綜合征者；(2)治療前4周使用過糖皮質激素、白三烯受體阻滯劑和支氣管擴張劑。采用隨機數字表將患者分為實驗組和對照組，每組37例。兩組患者的性別、年齡和發病時間等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較例)

1.2 治療方法 兩組患者均予以沙美特羅替卡松(英國葛蘭素制藥有限公司，規格：50 μg/250 μg劑型，其中沙美特羅50 μg和替卡松250 μg)吸入，1吸/次，2次/d。實驗組在此基礎上口服孟魯司特咀嚼片(杭州默沙東公司，規格：10 mg×5片)10 mg，1次/d，連用12周。對照組不使用孟魯司特咀嚼片，余用藥同實驗組。觀察并比較兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平的變化，并進行臨床療效及安全性觀察。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清IL-4和IFN-γ水平的測定 取空腹靜脈血3～5 mL，加入抗凝試管中，2 500 r/min離心后取上層血清，置-70 ℃冰箱保存，采用雙抗體夾心酶聯免疫法測定血清IL-4和IFN-γ水平，試劑盒購買自美國R&D公司。

1.3.2 臨床療效評估[5]臨床治愈：咳嗽癥狀完全緩解，工作和睡眠無明顯影響，停藥后癥狀無明顯加重；有效：咳嗽癥狀較前明顯減輕，輕度影響工作和睡眠，停藥后癥狀略有反復；無效：咳嗽癥狀較前無明顯改善或較前加重。總有效率包括臨床治愈率和有效率。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平比較 兩組患者治療前血清IL-4和IFN-γ水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療12周后，兩組患者血清IL-4水平較前明顯下降，IFN-γ水平較前明顯上升(P<0.01或P<0.05)，且實驗組下降或上升值明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平的比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，▲P<0.05

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較 治療12周后，實驗組的臨床總有效率明顯高于對照組(χ2=4.16，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療期間安全性比較 對照組和實驗組治療過程中分別出現不良反應3例和6例，主要為咽喉部不適，惡心，癥狀較輕，未發生嚴重藥物不良反應。兩組治療過程中不良反應發生率比較無統計學差異(χ2=0.51，P>0.05)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘的發病機理目前尚不十分清楚，隨著研究的深入和發病機制的明了，大多數學者認為，咳嗽變異性哮喘的發病機制與典型哮喘基本相同，是多種因素共同作用的結果，其中Thl/Th2細胞因子的比例失衡在其發病過程中起極其重要作用[6]。IFN-γ和IL-4分別是Th1和Th2的特征性細胞因子，臨床上常以兩者之間比值的變化反映Th1/Th2細胞因子的比例平衡狀態[7]。IL-4可抑制IFN-γ的合成與釋放，促進炎癥細胞在氣道的聚集及活化；而IFN-γ也可抑制IL-4的表達，抑制炎癥細胞在氣道的聚集及活化，兩者協同參與哮喘的發生及發展過程。因此，通過調節血清IFN-γ和IL-4水平，糾正Thl/Th2細胞因子的比例失衡是目前治療哮喘的新靶點[8-9]。 沙美特羅替卡松是沙美特羅和替卡松的復方吸入制劑，其中前者是長效β2受體激動劑，具有明顯支氣管擴張作用，后者是糖皮質醇激素，具有強大抗炎作用。兩藥在作用模式和分子水平上具有較強的協同效應，治療哮喘具有較好療效[6，10]。但沙美特羅替卡松并不能完全抑制白三烯的合成和釋放，對部分患者治療效果欠佳或需要較大劑量的患者需加用白三烯受體拮抗劑[11]。孟魯司特是迄今已知最強的特異性的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，通過阻斷半胱氨酰白三烯與其受體的特異性結合，選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯活性，抑制毛細血管通透性的增加，抑制嗜酸性粒細胞浸潤，抑制氣道局部炎癥反應，從而減少哮喘的臨床表現[12-14]。彭麗萍等[15]研究發現，孟魯司特與沙美特羅替卡松聯合應用，可明顯改善咳嗽變異性哮喘患者的癥狀和肺功能，療效明顯優于單純應用沙美特羅替卡松，且副作用少，安全性較好。本研究發現，治療12周后，實驗組患者血清IL-4水平下降幅度及IFN-γ水平上升幅度較對照組更明顯；同時實驗組的臨床總有效率明顯高于對照組，兩組患者治療期間無嚴重藥物不良反應，兩組治療過程中不良反應發生率比較差異無統計學意義。表明魯司特聯合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘效果明確，安全性較好，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，糾正Thl/Th2細胞因子平衡失調密切相關。

總之，魯司特聯合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘效果明確，安全性較好，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，糾正Thl/Th2細胞因子平衡失調密切相關。

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Influence of montelukast combined with salmeterol fluticasone on interleukin-4(IL-4) and interferon-γ(IFN-γ) levels of patients with cough variant asthma

MA Jian-bo1,ZHANG Yu-hong2

(1.Department of Respiration,The People′s Hospital of Kecheng,Zhejiang 324000,China;2.Cadres Ward,The People′s Hospital of Shaoxing,Zhejiang 312000,China)

Objective To discuss the influence of montelukast combined with salmeterol fluticasone on interleukin-4(IL-4) and interferon-γ(IFN-γ) levels of patients with cough variant asthma.Methods 74 patients with cough variant asthma in our hospital were selected and divided into experimental group and control group at random.The patients of the two groups were given the inhibition of salmeterol fluticasone one suck per time,twice daily.The patients of the experimental group were given 10 mg montelukast dulcets additionally once daily for 12 weeks.The changes of serum IL-4 and IFN-γ levels of the two groups were observed before and after treatment,and the clinical curative effect and security were observed as well.Results After 12 weeks′ treatment,the serum IL-4 level of patients of the two group declined obviously than before treatment,while the IFN-γ level rose obviously than before treatment(P<0.01 orP<0.05),and declining or rising rate of experimental group was obviously higher than those of control group (P<0.05).Meanwhile,the total clinical efficiency of experimental group was much higher than that of control group (χ2=4.16，P<0.05).3 and 6 cases of adverse reactions in control group and experimental group with light symptom without serious drug adverse reaction (DAR) during the medical treatment respectively.After comparing the occurrence rates of adverse reactions in the two groups,no obvious statistical difference appeared during the medical treatment (χ2=0.51，P>0.05).Conclusion Montelukast combined with salmeterol fluticasone has reliable curative effect on cough variant asthma with high security,which has close effect on reducing serum IL-4 level,improving serum IFN-γ level,and correcting Th1/Th2 cytokine dysequilibrium.

Asthma;Cough variant;Montelukast;Interleukin-4 (IL-4);Interferon-γ (IFN-γ)

2013-06-17

1.浙江省衢州市柯城區人民醫院呼吸科，浙江 324000；2.浙江省紹興市人民醫院干部病房， 浙江 312000

2012浙江省醫藥衛生科技項目(2012ZHB023)