鹽酸多奈哌齊聯合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效觀察

王 巖，高曉峰

鹽酸多奈哌齊聯合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效觀察

王 巖，高曉峰

目的 觀察鹽酸多奈哌齊聯合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效及安全性。方法 將54例血管性癡呆患者隨機分為治療組(27例)和對照組(27例)。在給予相同的抗血小板聚集、改善循環等治療基礎上，治療組口服鹽酸多奈哌齊及丁咯地爾，對照組僅口服鹽酸多奈哌齊，連續服用6個月，治療前及治療后4、12、24周分別進行簡易精神狀態量表(MMSE)及日常生活能力量表(ADL)評定。結果 治療后12、24周，兩組患者MMSE、ADL評分與治療前比較均有明顯改善(P<0.05)，治療后24周治療組MMSE量表總有效率(70.3%vs51.8%)、ADL量表總有效率(66.6%vs48.1%)均高于對照組(P<0.05)，且均無明顯不良反應。結論 鹽酸多奈哌齊聯合丁咯地爾治療血管性癡呆的療效優于單獨應用鹽酸多奈哌齊。

鹽酸多奈哌齊；丁咯地爾；血管性癡呆

雖然醫療水平不斷提高，腦血管病死亡率有所下降，但是由于我國已進入老齡化社會，腦血管病造成的血管性癡呆(vascular dementia ，VD)年發病率卻逐漸上升，是老年期癡呆的第二大類型[1，2]，且年齡越大，發病率越高，主要表現為認知功能障礙，最終喪失生活能力。VD患者病程呈階梯式進展，及早干預和治療能明顯降低致殘率，提高生活質量。近些年，有研究顯示丁咯地爾和鹽酸多奈哌齊因不同的作用機制而被分別應用于VD的治療[3]。本研究于2010-02至2012-08聯合應用鹽酸多奈哌齊和丁咯地爾治療VD 27例，并設對照組觀察兩種藥物對疾病的共同影響，探討兩藥之間的相互作用關系、觀察療效和安全性，以期為臨床聯合用藥提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 54例均為在我院住院和門診治療的患者。

1.1.1 入選條件 (1)用DSW-Ⅲ-R癡呆診斷標準診斷為癡呆；(2)智能障礙病程>6個月，符合缺血性腦卒中的診斷；(3)采用精神狀態簡易速檢量表(MMSE)檢查，總分<24分，ADL總分>16分；(4)頭顱CT或MRI檢查有多個梗死灶。

1.1.2 排除標準 (1)卒中前已有癡呆表現；(2)嚴重心肝腎及血液疾病；(3)卒中后有嚴重抑郁癥(假性癡呆)；(4)藥物過敏；(5)嚴重失語。

1.1.3 分組 隨機分為兩組，治療組27例，男16例，女11例，年齡57～81歲，平均(65.6±3.5)歲；對照組27例，男15例，女12例，年齡58～82歲，平均(66.4±3.6)歲，兩組年齡、性別、受教育程度、治療前MMSE及ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均采用常規抗血小板聚集，穩定動脈粥樣硬化，控制血壓、血脂、血糖等藥物治療，伴隨疾病的治療不受限制，但均不使用其他類型的神經營養藥物。在此基礎上對照組應用鹽酸多奈哌齊5 mg，1次/d，睡前口服；治療組除口服同樣劑量的鹽酸多奈哌齊外，同時口服丁咯地爾0.15 g，2次/d，兩組均連續服用24周，治療期間定期隨訪。在治療前，治療4、12、24周各進行1次MMSE和ADL量表的評定，評估療效，并監測血、尿常規、肝腎功能、心電圖等。

1.3 療效標準 用MMSE量表檢測認知功能，總分增加≥5分為顯效，增加2～4分為有效，增加0～1分為無效。用ADL量表檢測日常生活自理能力、執行能力。滿分64分，得分越高提示日常生活能力越差，下降≥10分為顯效，下降3～9分為有效，下降0～2分為無效。

2 結 果

2.1 兩組量表評分比較 兩組治療后12、24周與治療前比較，MMSE、ADL分值差異均有統計學意義(P<0.05)。治療24周后，治療組與對照組比較，MMSE、ADL分值差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組血管性癡呆患者治療前后MMSE、ADL評分比較 ±s)

注：與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 兩組臨床療效比較 用藥24周時，治療組兩種量表評分顯效率及總有效率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血管性癡呆患者治療24周后MMSE、 ADL評分改善比較 [n=27；(n，%)]

注：與對照組比較，①P<0.05

2.3 不良反應 兩組治療過程中均未發現嚴重不良反應，治療組胃燒灼感、惡心2例，失眠2例，頭暈及輕度頭痛2例；對照組腹瀉、厭食2例，失眠2例，未發現神經系統不良反應，均未停藥。兩組治療前后，尿常規、肝腎功能，心電圖等無明顯變化。

3 討 論

血管性癡呆是由腦血管疾病所引起的獲得性智能損害綜合征，是血管性認知障礙的晚期階段，主要表現為記憶力、計算力、注意力及執行功能等智能衰退，可伴有性格、情感改變和語言功能下降等，喪失社會活動及日常生活能力，嚴重影響生存質量。現代醫學研究認為，VD的發病機制是大腦皮質下小血管長期慢性缺血，皮質血流灌注不足，膽堿能系統出現生化改變，損害了乙酰膽堿的合成、儲存、釋放，使直接參與神經遞質的突觸間的乙酰膽堿含量減低[4]。乙酰膽堿是現今發現與記憶、學習關系最為密切的一種神經遞質[3]，它的缺乏勢必影響神經沖動的傳遞質量[5]，從而阻斷膽堿能神經纖維素投射至皮質杏仁核，逐漸導致記憶、認知功能衰退。因此，通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可改善VD癥狀[6，7]。

鹽酸多奈哌齊是由六氫吡啶衍生的第二代膽堿酯酶抑制藥，能夠高選擇、長效、可逆地抑制乙酰膽堿酯酶，阻斷乙酰膽堿水解，增加受體部位的乙酰膽堿濃度，提高記憶腦區的神經傳導功能，從而使患者學習、記憶、日常生活及社會能力提高。鹽酸多奈哌齊的抗癡呆作用已經過多年的臨床研究，療效肯定[8]。但是，目前國內外對VD的治療主要集中在神經遞質水平，即改善膽堿能缺陷，未把提高慢性缺血引起的腦灌注不足作為治療靶點，腦內低灌注及低氧緩解不了，僅用膽堿酯酶抑制藥的效果即很弱，因此，應尋找此類機制的藥物與其聯合應用，以改善療效。

丁咯地爾是α-腎上腺素受體抑制藥，它可通過抑制毛細血管前括約肌的痙攣，松弛血管平滑肌，改善大腦微循環血流，因而用于治療腦供血不足引起的智力減退，記憶力、定向力、注意力障礙等。該藥還有微弱的鈣拮抗作用，可延緩過量的鈣進入細胞內，保護神經元。丁咯地爾不同于一般的血管擴張藥物，不容易產生局部盜血現象，因而可使缺血最嚴重的部位血流灌注得到最大改善，臨床療效優于傳統治療血管性癡呆的同類藥物尼莫地平[9]。本研究嘗試加用丁咯地爾協同鹽酸多奈哌齊聯合治療，以期提高VD患者治療的總體有效率。結果顯示，兩組治療后認知功能均有改善，治療后12周MMSE、ADL評分顯著高于治療前(P<0.05)；治療24周后，治療組MMSE、ADL評分顯著高于對照組(P>0.05)，表明應用鹽酸多奈哌齊聯合丁咯地爾，顯效率及總有效率顯著優于單用鹽酸多奈哌齊(P<0.05)，說明兩種藥物作用在同一種疾病的不同靶點，可起到協同和互補作用，能夠在相對較短的時間內明顯改善認知功能障礙和日常生活自理能力，提高生活質量。

多奈哌齊的不良反應較少且輕，多為暫時的胃腸道反應、失眠等，沒有肝腎毒性，較為安全[10]。其用量報道不一。本觀察按常用方式給藥，對劑量未深入探討。大劑量(300 mg以上)應用丁咯地爾有發生神經毒性及心臟毒性的報道[11]，但小劑量且分次服用較安全，偶有頭暈、面部潮紅等輕微不良反應，可以耐受，繼續服藥后這些不適可逐漸消失，未發現肝腎功能損害等嚴重不良反應。本研究治療組和對照組不良反應比較無明顯差異，均表現出良好的安全性，聯合治療后復查血、尿常規、肝腎功能與治療前無明顯變化。但本研究選擇病例時已排除肝腎功能不全患者，因此可能有一定的局限性。

綜上所述，表明應用鹽酸多奈哌齊聯合丁咯地爾治療VD，可明顯改善認知功能和生活能力，是一種安全有效的治療方法，優于單獨應用鹽酸多奈哌齊，值得臨床推廣使用。本觀察由于病例數尚少，仍需擴大樣本量，以獲得對鹽酸多奈哌齊和丁咯地爾治療VD的更準確和更全面的評價。

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(2013-10-10收稿 2013-12-06修回)

(責任編輯 尤偉杰)

Clinical study of donepezil hydrochloride combined with buflomedil in treatment of vascular dementia

WANG Yan and GAO Xiaofeng.

Jilin Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces,Changchun 130052, China

Objective To study the efficacy and safety of donepezil hydrochloride combined with buflomedil in treatment of vascular dementia.Methods Fifty-four patients with vascular dementia were randomly divided into study group (n=27) and control group (n=27). In addition to the same routine treatment, patients in the study group were treated with donepezil hydrochloride and buflomedil, patients in the control group were treated with donepezil hydrochloride alone. Before and after treatment for 4 weeks, 12 weeks, 24 weeks, Mini-Mental State Examination (MMSE) and Activity of Daily Living (ADL) scales were used to assess the efficacy.Results After treatment for 12 and 24 weeks, the scores of MMSE and ADL were significantly improved in the study group and control group, compared with those before treatment(P<0.05). The scores and cure rates were significantly better in the study group than those in the control group(P<0.05). During the course of treatment, no obvious adverse reactions appeared. Conclusions Donepezil hydrochloride combined with buflomedil in treatment of vascular dementia is more effective than donepezil hydrochloride alone.

donepezil hydrochloride；buflomedil；vascular dementia

王 巖，本科學歷，主治醫師，E-mail：1609234007@qq.com

130052長春，武警吉林總隊醫院

R743.33